2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的制备及其应用

基本描述

2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的CAS号是198904-85-7，分子式是C17H21N3O2，分子量为299.37。熔点是74-77°C，密度是1.117±0.06g/cm3(Predicted)以及酸度系数(pKa)为10.38±0.43(Predicted)。2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯易溶于二甲基亚砜，二氯甲烷和乙酸乙酯。此外，2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯是一种绿色的化工原料，常用在医药、溶剂、工业清洗剂、涂料等领域[1]。

 图1 2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯.

 合成

图2 2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成路线[2]。

步骤1：将温度调节到30-35°C时，将碘（0.1 g），然后在大约一小时的时间内，将4-溴代苯甲醛二甲基缩醛（155.7 g，0.674 mol）在四氢呋喃（170 ml）中的溶液添加到镁（17.2 g，0.708 mol）在三氢呋喃中的悬浮液中，并在搅拌和惰性气氛下保持在30°C。反应混合物在30℃下保持1小时。在惰性气氛下搅拌，加入无水氯化锌（4.55g，33.5mmol）和2-氯吡啶（80.3g，0.708mol）于四氢呋喃（134ml）中。（1,2-二（二苯基膦基）乙烷）氯化钯（DPPE钯）（0.246g，0.43mmol），然后在两小时内，将类似于实施例1制备的格氏溶液添加到保持在40°C的悬浮液中，搅拌并在惰性气氛下。反应在40℃下保持约30分钟，然后冷却至25℃。在约30分钟的时间内向反应混合物中加入水（315ml）和37%盐酸（88g）的溶液，然后在搅拌下保持该溶液1小时。加入甲苯（130ml）并分离相。在搅拌下向水相中加入甲苯（350ml），然后加入30%氨溶液（约110ml）。分离相，在真空下蒸发有机相。向实施例3的4-（2’-吡啶基）苯甲醛的甲苯溶液中加入乙酸（2.7ml），然后在80°C的温度下搅拌，加入叔丁基氨基甲酸酯（89g，0.652mol）在甲苯（85ml）中的溶液。混合物在80℃下保持两小时，然后冷却至10℃。30分钟后，过滤固体并用冷甲苯洗涤。N1-（叔丁氧羰基）-N2-[4-[（2-吡啶基苯基）]亚甲基]腙。摩尔收率为92%。

步骤2：50 g (0.168 mol):的肼，甲醇(350 ml)，甲酸铵(23.8 g, 0.378 mol)，水(16 ml)，然后Pd/C 50%湿(3.8 g)在烧瓶中充电，在50°C加热约3小时。反应完成后，将冷混合物过滤，将溶液浓缩成残渣。再加入环己烷(200 ml)和水(20 ml)，将混合物加热至60°C。有机相分离并冷却到15°C，用于产品的结晶。在40°C减压干燥后，得到2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯(43.4 g, 0.145 mol)。摩尔收率为86%，总收率为79.2%。

图3 2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成路线[3-4]。

步骤1：将4-（吡啶-2-基）苯甲醛X（17.7克，96.6毫摩尔）和叔丁基氨基甲酸酯（12.2克，92.3毫摩尔）在乙醇（125毫升）中的混合物在氮气下保持回流4小时（小时）。将反应混合物冷却至40℃并加入冰（60g）。将所得混合物搅拌20分钟（min）。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空烘箱（60℃）中干燥。产物XII，产率25.0g，91%。

步骤2：将上述产物（23.15g，77.85mmol）在甲醇（350ml）中的溶液用20%钯活性炭（2.3g，50%湿）处理并在10psi下氢化4小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，并在旋转蒸发器中除去溶剂。残余物用庚烷重结晶，并在真空烘箱（40℃）中干燥。得到产物2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯，其产率为2.48g，97%。

应用

在医药方面，2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯可以用于医药中间体、医药萃取剂，当下很多医学用药生产所用的原料成分中很多含有2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯[5-6]，比如用在安普那韦药物和醇镁化合物药物的合成。在涂料方面。2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯在环氧聚酰胺涂料的原料可以取代大量的二甲苯，既不会影响涂料的性能，并且可以很大程度地减少涂料中的有害物质释放而生成臭氧的量[7-8]。因此2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的生产方法需要再加以改进，找到更为高效、绿色、经济的生产方式和工艺过程，使未来的2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工艺流程操作更为成熟，向着更为绿色、环保的工业生产原料方向发展，从而突显出2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯作为很多产品生产原料的优势，市场需求量也会随之增加。

参考文献

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