6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸

背景及概述^[1]

6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸是一种有机中间体，可由2-溴基-6-(三氟甲基)-吡啶为原料制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

使2-溴基-6-(三氟甲基)-吡啶(100毫克，0.44毫摩尔，1当量)在室温及氮气下溶于乙醚中，然后冷却至-70℃。经由添液漏斗，逐滴添加己烷中的1.6M正-丁基锂(0.28毫升，0.44毫摩尔，1当量)。于-40℃下搅拌15分钟，接着冷却至-70℃，并在CO2气体中起泡10分钟。使其温热至室温。添加水，然后以乙醚冲洗3次。以浓HCl使水溶液pH值调整至3。以醋酸乙酯将酸性水层萃取3次。将醋酸乙酯层合并，以硫酸钠干燥，并汽提，而得6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(30毫克)，为白色固体。产率＝35％.LCMS侦测(M+H)+＝192.06.

报道二、

制备2-氰基-6-三氟甲基吡啶

将2-溴-6-三氟甲基吡啶 (1.13 g, 5 mmol)，氰化亚铜 (0.67 g, 7.5 mmol) 和碘化钾 (1.25 g, 7.5 mmol) 悬浮在DMF (15 mL) 中并加热到130℃ 反应12 h。产生的反应混合物倒入冰水(100 mL)和乙酸乙酯 (50 mL)的混合溶剂中。滤去固体，滤液用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)。 合并的有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。浓缩得到淡黄色油状物2-氰基-6-三氟甲基吡啶 (0.95 g)。无需提纯，可直接使用下一步。

制备6-三氟甲基吡啶-2-羧酸

将混合物2-氰基-6-三氟甲基吡啶(0.95 g) 和浓盐酸HCl (37%，15 mL) 加热回流2小时。 冷却后, 过滤得到一白色固体6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸 (0.70 g, 74%。1HNMR (DMSO-d6): 13.69 (s, 1H), 8.24-8.31 (m, 2H), 8.10-8.14 (m, 1H)。

应用^[2]

6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸可用于制备2-(6-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 乙腈，方法如下：

1、制备6-三氟甲基-2-羟甲基吡啶

将6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸 (382 mg, 2 mmol) 溶解在四氢呋喃 (20 mL) 中，并冷却至-10℃。分批加入还原剂四氢锂铝LiAlH4 (152 mg, 4 mmol)。混合物搅拌反应 1 h后，加入几滴水淬灭反应。加入乙酸乙酯 (20 mL) 萃取。有机层分出并用无水硫酸镁干燥。 浓缩至干，得到一油状粗产品 (320 mg) 直接用于下一步。

2、制备(6-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 甲基4-甲基苯磺酸酯

将6--三氟甲基-2-羟甲基吡啶(177 mg, 1.0 mmol) 的四氢呋喃溶液 (15 mL) 冷却至 0℃。分批加入对甲苯磺酰氯 (229 mg, 1.2 mmol)。生成的溶液搅拌过夜。 倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。浓缩至干得到一黄色油状粗产物(315 mg)。无需提纯，可直接使用下一步。

3、制备2-(6-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 乙腈

往(6-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 甲基4-甲基苯磺酸酯(315 mg)的乙腈 (20 mL) 溶液中加入KCN (200 mg, 3 mmol)。反应混合物室温搅拌48 h后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，最后浓缩至干。剩余物用柱层析分离得到一黄色固体2-(6-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 乙腈(57 mg, 31% for three steps)，洗脱剂：石油醚 / 乙酸乙酯 = 8 / 1。 1HNMR (CDCl3): 7.96 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8, 2H)， 4.03 (s, 3H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200480031179.1 作为趋化因子受体活性调制子的环状衍生物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201410262132.1 6-三氟甲基吡啶-2-乙腈的合成方法