2-氯-4-甲基-5-溴吡啶的制备及其应用

基本描述

2-氯-4-甲基-5-溴吡啶的CAS号是778611-64-6，分子式是C6H5BrClN，分子量为206.47，熔点是25-30°C，沸点是239℃，密度是1.624，折射率是1.5400(estimate)，以及闪点为99℃。其酸度系数(pKa)是-1.45±0.10(Predicted)。由于吡啶环上氮原子的吸电子作用, 一般较难发生亲电取代反应, 但吡啶环上的亲核取代反应较容易发生, 利用这一性质, 以2-氯-4-甲基-5-溴吡啶及其衍生物为原料可制备出多种重要的吡啶化合物, 因它们往往具有良好的生物活性，常被用于合成医药和农药的重要原料或中间体,在吡啶类药物的合成上发挥着重要作用[1-2]。因此, 研究2-氯-4-甲基-5-溴吡啶及其衍生物在药物合成中的应用将具有重要的参考价值和实际意义。

图1 2-氯-4-甲基-5-溴吡啶的结构式。

合成

图2 2-氯-4-甲基-5-溴吡啶的合成路线[3]。

将2-氯-5-溴吡啶（386 mg，2 mmol）在THF（6 mL）中的溶液冷却至-78°C，并在氮气下滴加叔丁基溴（1.17 mL，2 mmmol）。在-78°C下5分钟后，用适当的亲电试剂（3 mmol）在THF（4 mL）中的溶液处理棕色溶液。然后使反应介质升温至室温（1小时），并在0℃下用H2O（10毫升）水解混合物。然后用Et2O萃取水层。干燥有机层（MgSO4），减压蒸发溶剂。粗产物通过柱层析纯化。洗脱液：己烷-乙酸乙酯（90:10）。化合物-氯-4-甲基-5-溴吡啶，产率50%。

应用

2-氯-4-甲基-5-溴吡啶在工业上还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物[4-5]。还可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量。

危害

2-氯-4-甲基-5-溴吡啶对眼及上呼吸道有刺激作用。高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐；重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降。误服可致死[6]。长期接触2-氯-4-甲基-5-溴吡啶会出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱。可发生肝肾损害。此外直接接触2-氯-4-甲基-5-溴吡啶可引起皮炎。

泄漏处理

2-氯-4-甲基-5-溴吡啶一旦泄露到环境中，迅速撤离泄漏污染区人员至安全区，进行隔离，严格限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴自给正压式空气呼吸器。当小量泄漏2-氯-4-甲基-5-溴吡啶时，可以用沙土或高分子吸附粒吸附或吸收[7]。当大量泄漏2-氯-4-甲基-5-溴吡啶，构筑围堤或控坑收容；用泡沫覆盖,降低蒸气灾害。用泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。废弃的2-氯-4-甲基-5-溴吡啶处置方法：建议用焚烧法处理。废料同其他燃料混合后焚烧，燃烧要充分，防止生成。焚烧炉排气中的氮氧化物通过酸洗涤器除去。

运输和贮存方法

2-氯-4-甲基-5-溴吡啶在运输过程中应该防止日晒、雨淋，而且不能与有毒、有害物品混运。本品为非危险品，可按一般化学品运输。2-氯-4-甲基-5-溴吡啶应贮存在干燥清洁避光的环境中，严禁与有毒物质混放，以免污染[8]。储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源、水源。2-氯-4-甲基-5-溴吡啶应与氧化剂分开存放，切忌混储。配备相应品种和数量的消防器材。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料[9]。

毒副作用

2-氯-4-甲基-5-溴吡啶对肝有一定的毒性，吸入后常见的毒性表现为肝毒性。对于接触2-氯-4-甲基-5-溴吡啶的啮齿动物，在这些动物中观察到的2-氯-4-甲基-5-溴吡啶暴露后的变化包括肝病灶/改变区域、肝细胞空泡化(肝细胞内脂质空泡化)、脂肪肝和坏死[10-11]。

参考文献

[1] Preparation of 6-halopyrazolo[1,5-a]pyridines as mGluR5 modulators for the treatment of acute and/or chronic neurological disorders, Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany . 2009, p. 495pp.

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[3] A. Allan, B. Branstetter, B. Dyck, M.I. Weinhouse, L. Gomez, T.J. Marrone, M. Peters, Substituted pyridine azolopyrimidine-5(6H)- one compounds as PDE1 inhibitors and their preparation, Dart NeuroScience Cayman Ltd., Cayman I. . 2013, p. 207 pp.

[4] W. Cheng, W. Yuan, Q. Chen, X. Zhang, X. Yin, X. Zhang, H. Zhao, G. Wei, Preparation method of 6-bromoimidazo[1, 2-a]pyridine-3-carbaldehyde, Heze Branch, Shandong Academy of Sciences, Peop. Rep. China . 2021, p. 14pp.

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[7] M. Henrich, T. Weil, S. Mueller, V. Kauss, E. Erdmare, R. Zemribo, Preparation of 6-halopyrazolo[1,5-a]pyridines as mGluR5 modulators for the treatment of acute and/or chronic neurological disorders, Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany . 2009, p. 493pp.

[8] L.E. Kapinos, H. Sigel, Acid-base and metal ion binding properties of pyridine-type ligands in aqueous solution. Effect of ortho substituents and interrelation between complex stability and ligand basicity, Inorg. Chim. Acta 337 (2002) 131-142.

[9] G. Liu, L. Song, J. Yan, Y. Lin, W. Li, Z. Ye, X. Luo, F. Wu, X. Ju, Preparation of trifluoromethane isoxazoline derivatives as insecticides, Wuhan Institute of Technology, Peop. Rep. China . 2022, p. 27pp.

[10] E. Mago-Karacsony, T. Balogh, M.A. Uskert, J. Boris, L. Wolf, Lysergic acid amides, Gyogyszerkutato Intezet . 1973, p. 20 pp.

[11] M.M. Rosli, N.C. Khalib, K. Thanigaimani, S. Arshad, I.A. Razak, Structural, Hirshfeld Surface and HOMO-LUMO gap analysis of five co-crystals of 2-amino-5-chloropyridine or 2-amino-bromopyridine with isomeric methylbenzoic acids, Z. Kristallogr. - Cryst. Mater. 237(6-7) (2022) 249-258.