白消安（Busulfan）

白消安（Busulfan），又名马利兰（Myleran）

2.化学名为 1,4-丁二醇二甲磺酸酯

3.分子式：C6H14O6S2

4.分子量：246.3

白消安的研发历史

1.1953年，Haddow 及 Timmis 合成白消安。

2.1953年，Galton等最早试用于慢性粒细胞白血病。并证明其对于慢性粒细胞白血病的疗效优于放疗。

3.1954年，葛兰素史克研发的白消安片（Myleran®，马利兰）在美国上市。

4.1999年，美国FDA批准大冢制药公司生产的白消安注射液（BUSULFEX®，白舒非）上市。

5.2018年，国产白消安注射液陆续获批上市。

白消安的作用机制

白消安为细胞周期非特异性药物。由于白消安是双功能团烷化剂，其四碳烃链的相对末端连接有2个不稳定磺化甲烷基团。在水溶液中，白消安水化并释放出磺化甲烷基团，磺酸酯基团的环状结构打开，通过与细胞DNA内的鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能。白消安大部分的细胞毒性作用是由DNA损伤引起的，几乎完全表现在对造血功能的抑制，主要表现在对粒细胞生成的明显抑制作用。其次是血小板和红细胞的抑制，对淋巴细胞的抑制很弱。

白消安的主要代谢方式是与谷胱甘肽（GSH）结合，既有自发结合，也有谷胱甘肽-S转移酶（GST）催化下的结合，结合后在肝脏内进一步氧化代谢。

白消安的体内ADME过程

1.吸收：口服吸收良好。多数情况下, 口服白消安吸收良好, 但也有部分患者生物利用度较差。白消安在儿童的生物利用度约为22%-120%，低于成人（47%-103%）。

2.分布：口服制剂和静脉制剂都符合一室模型,口服给药和 静脉滴注时的表观分布容积（Vd）分别为0.7-1.4 L/kg和0.62-0.84 L/kg。白消安与血浆蛋白的结合率为30%-50%, 与红细胞的结合率为47%。由于白消安是一种高度亲脂的小分子, 能迅速分布到各组织中, 可以轻易地透过血脑屏障, 导致有些患者在使用白消安时会发生癫痫, 因此常在使用白消安前使用安定来进行预防。

3.代谢：白消安在谷胱甘肽S转移酶（GST）的催化下, 与谷胱甘肽（GSH）形成结合物而排出体外, 而人体内GST最常见的活性形式——GSTA1呈现多态性, 是造成口服白消安药动学个体差异的重要影响因素。

4.排泄：静脉注射后2～3分钟内90%药物自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。由于儿童体内谷胱甘肽的结合能力更强,增强了白消安的首关效应,静脉滴注时儿童[4-5 ml/ (kg·min)] 体内白消安的清除率比成人[3.3 ml/ (kg·min)]更快, 因此建议儿童应提高白消安的给药剂量。口服白消安的清除率还受患者体质量指数影响。

5.根据PK特点进行个体化用药：不同个体对白消安的代谢方式和代谢能力的差异, 造成药动学参数在个体间有较大差异, 临床难以推荐给药剂量。提示有必要对患者进行血药浓度监测和药动学参数分析, 以指导个体化选择最适合的给药剂量。同时白消安可以打开血脑屏障，为罕见病的干细胞移植治疗提供了思路。

白消安的适应症

最主要用于慢性粒细胞性白血病慢性期的治疗和同种异体的造血干细胞移植前的预处理方案（白消安联合环磷酰胺）。也有报道用于真性红细胞增多症、重型地中海贫血等。

用法用量

1.按校准的理想体重给药时，本品清除率的可预测性。在骨髓或外周血干细胞移植的预处理方案时，成人剂量通常为 0.8 mg/kg，取理想体重或实际体重的低值，每 6 小时给药一次连续 4 天(共 16 次)。

2.对肥胖或特别肥胖的患者，本品应按校准的理想体重给药。理想体重(IBW)的计算公式如下(身高 cm，体重 kg):

IBW(kg,男性) = 50 + 0.91 × (身高 cm-152)

IBW(kg,女性) = 45 + 0.91 × (身高 cm-152)

校准的理想体重(AIBW)公式为: AIBW = IBW + 0.25 × (实际体重-IBW)。

3.在骨髓移植前 3 天，本品第 16 次给药之后 6 小时，给予环磷酰胺，剂量为 60 mg/kg，每次静注 1 小时，每天一次共 2 天。

白消安的不良反应

2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，白消安在一类致癌物清单中。

主要为消化道反应及骨髓抑制，白细胞、血小板减少，肺纤维化。有的患者可有头昏、面红、男性乳腺发育或睾丸萎缩；妇女无月经，可能致畸胎。长期服用或用药过大可致肺纤维化。妊娠前3个月禁用本品。

药物的相互作用

1.由于苯妥因可诱导谷胱甘肽S转移酶，使白消安的清除率增加15%或更多。

2.甲硝唑显著增加白消安的血浆浓度和相关毒性反应，包括肝功能异常，静脉闭塞性病变和黏膜炎。

3.伊曲康唑可使白消安的清除率降低25%或更多。

4.对乙酰氨基酚可降低血液和组织中的谷胱甘肽水平，在用白消安前（<72小时）或同时使用对乙酰氨基酚，可能导致白消安清除减少。

注意事项

1.慢粒白血病患者治疗时有大量细胞破坏，血及尿中尿酸水平可明显升高，严重时可产生高尿酸肾病。

2.对有骨髓抑制，感染，有细胞毒药物或放疗史的患者也应慎用。

3.治疗前及治疗中应严密观察血象及肝肾功能的变化，及时调整剂量，特别注意检查血尿素氮、内生肌酐清除率、胆红素、丙氨酸转移酶ALT（SGPT）及血清尿酸。