N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的合成及其应用

基本描述

N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺呈淡黄色固体，CAS号是314771-76-1，分子式为C18H16ClFN4O2,分子量为374.797[1]。

图1 N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的结构式。

合成

方法一

图2 N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的合成路线[2]。

将230mg 1（1.0mmol）和146mg 3-氯-4-氟苯胺（1.0当量）悬浮在5ml异丙醇中并加热回流4小时。将混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂，得到粗产物。将粗产物溶解在二氯甲烷中，并用10%NaOH溶液碱化。分离有机层并干燥，得到纯产物2。产率100%，黄色固体。HPLC-MS:m/z:337[m+1]+。将200毫克2（0.6毫摩尔）溶于5毫升DMF中，加入115毫克9（0.9毫摩尔）三甲基硅烷醇钾并在室温下搅拌15分钟。然后在搅拌下滴入（s）-四氢呋喃-3-醇0.72mmol，并将混合物搅拌过夜。浓缩溶剂并通过柱层析纯化产物，得到产物3。产率200mg，85%，黄色固体。HPLC-MS:m/z:405[m+1]+。将纯化的3200mg溶解于6ml乙酸、2ml水和0.6ml浓溶液中。并加热回流4小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用10%NaOH碱化。将有机层干燥并浓缩。通过柱层析纯化产物，得到产物4，N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺，160mg棕色固体。HPLC-MS:m/z:375[m+1]+。

图3 N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的合成路线[3]。

方法二

步骤1：将20克7-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮悬浮在80毫升乙腈中，并与16.5克氯氧磷混合。然后缓慢滴加10.8g三乙胺，并将混合物加热至约80℃。5小时后，滴加15.5克3-氯-4-氟苯胺在100毫升二恶烷中的溶液，并将混合物再搅拌1小时。然后加入80ml水，将混合物冷却至20°C，并用KOH溶液使其呈微碱性。将悬浮液抽吸过滤，用水和乙醇洗涤，并在50°C下真空干燥。得到4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-氯-6-硝基喹唑啉，产率为29.07克熔点为272-274°C。继而将500克4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-氯-6-硝基-喹唑嗪和302克（1.3当量）苯磺酸钠盐在20°C下悬浮在1500毫升DMF中，加热至90°C并在此温度下保持6小时。冷却反应混合物后，将悬浮液抽吸过滤，并用1.5L甲醇、10L水和0.5L乙醇冲洗残余物。残余物在50°C下减压干燥约12小时。得到4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-（苯磺酰基）-6-硝基喹唑啉，产量为631.2g。熔点为284-286°C。

步骤2：将810克4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-（苯基磺酰基）-6-硝基喹唑啉和175.5克（S）-3-羟基四氢呋喃（1.3当量）置于20°C的1.04升叔丁醇和198毫升DMF中，2556克K-tert-在20°C下逐滴加入THF（24%）（3.6当量）中的丁醇，然后在25°C下搅拌4小时。在40°C下再加热2小时后，将混合物加热至45°C约2小时。加入2.8升水，然后减压蒸馏出约3升溶剂。再次加入2.8升水，减压蒸馏出约900毫升溶剂。加入1.6升甲醇后，将混合物冷却至20℃。将悬浮液吸滤并用3.2L水和1.6L甲醇的混合物冲洗。残余物在50℃减压下干燥过夜。得到4-[（3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-（（S）-四氢呋喃-3-甲氧基）-喹唑啉。收率：598.6克（理论值为89.6%）。熔点为238-240℃。最后将100克4-[（3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-（（S）-四氢呋喃-3-甲氧基）-喹唑啉在400毫升DMF中，在33.1克雷尼镍和18.7克氯化铵的存在下，在40°C下氢化，直到计算出的氢量被吸收。滤出催化剂，将滤液滴加到1.2L水中。将悬浮液在0°C下搅拌2.5小时，抽吸过滤并用500ml水洗涤。残余物在55°C下减压干燥过夜。最终得到N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺，产率为84.36克（理论值的97.1%）。熔点为120-130℃。

应用

喹唑啉环是一种优势骨架结构，可与多种生物大分子结合，产生不同的生物活性[4-5]。特别是N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺在抗肿瘤药物的合成中作为中间体表现尤为突出。预期在不久将来通过对该分子中的喹唑啉环整体设计和优化来开发高效低毒的抗癌药物会有突破性进展，为人类的生命健康做出贡献。

参考文献

[1] M. Hadd, B. Seed, T.J. Dupree, J. Mechanic, Sodium-dependent glucose transporter (SGLT) inhibitors for the management of chronic kidney disease, hypertension, and heart failure in companion animals, Increvet, Inc., USA . 2021, p. 97pp.

[2] M. Li, J. Li, J. Li, G. Yang, Preparation of quinazoline derivatives as EGFR inhibitor for prevention and/or treatment of cancer, Peop. Rep. China . 2022, p. 11pp.

[3] X. Li, H. Qiu, W. Bi, Q. Chen, Y. Fu, Y. Cai, P. Jiang, C. Leng, Preparation of empagliflozin intermediate, Tonghua Dongbao Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 15pp.

[4] N. Schmees, L. Wortmann, D. Kirchhoff, T.T.U. Nguyen, N. Werbeck, U. Boemer, K. Petersen, C. Kober, D. Stoeckigt, C. Lechner, R.M. Meier, S.A. Herbert, I.P. Kerschgens, D. Kosemund, R. Offringa, M. Grees, Preparation of substituted aminoquinolones as DGKα inhibitors for immune activation, Bayer Aktiengesellschaft, Germany; Bayer Pharma Aktiengesellschaft; Deutsches Krebsforschungszentrum . 2021, p. 892pp.

[5] Y. Yu, T. Pan, Afatinib impurities and preparation thereof, Chongqing University of Medical Sciences, Peop. Rep. China . 2019, p. 6pp.