D-脯氨醇的制备

背景及概述

D-脯氨醇是一种手性氨基醇，在有机合成中用作手性拆分剂。近年来，随着不对称催化技术的快速发展，D-脯氨醇已成为一种金属配位催化的优秀配体，广泛用于不对称金属烷基化反应、Michael 加成反应、相转移催化等重要有机合成中。因此，对D-脯氨醇的合成工艺进行深入研究有重要意义。中文别名：(R)-(-)-2-(羟甲基)吡咯烷，英文别名：(R)-1-Pyrrolidin-2-yD-methanol，CAS号：68832-13-3，分子式：C5H11NO，分子量：101.147，外观与性状：透明至黄色液体，密度：1.025，沸点：75ºC (2 mmHg)。

制备

D-脯氨醇的合成主要有两种方法：（1）间接还原法：以D-脯氨酸为原料，经酯化、中和，然后用 NaBH4 还原［1］；（2）直接还原法：将 D-脯氨酸用 AlLiH4 直接还原。前者工艺繁琐，收率较低（ 42. 6%）；后者操作苛刻，低温冰浴滴加，成本高，产品颜色深。作者利用 NaBH4 添加助剂 I 2 的还原体系，直接将 D-脯氨酸还原为 D-脯氨醇（见图1），成本低，质量好，工艺稳定，操作简便，易工业化。

图1 D-脯氨醇的合成反应式

实验操作：

在 1000 mL 三颈瓶中，加入 560 mL c （ NaBH4 ）=1. 339mol/ L 的四氢呋喃溶液，搅拌下于 25 ~ 40 ℃分批加入 30 g（0. 297 mol）D-脯氨酸，伴有气泡产生。然后在 40 ℃下滴加100 mL c （单质碘）=5. 2 mol/ L 的四氢呋喃溶液。加完后，缓慢升温回流，反应 18 h 左右，停止加热。降温至 30 ℃以下，滴加 80mL 甲醇。旋转蒸发，去除溶剂，加入适量 w（ NaOH）=20%的水溶液，在一定温度下水解，冷却后用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发，得粗品。然后减压蒸馏，收集 99 ~100 ℃ /1460 Pa 的馏分，得无色透明液体 D-脯氨醇。计算产品收率。

结果与讨论

还原方法的选择

分别用 NaBH4 / LiCI，NaBH4 /H2SO4和 NaBH4 /碘单质3 种还原体系对氨基酸的还原进行了实验。结果发现NaBH4 / LiCI不能直接将 D-脯氨酸还原，必须先将脯氨酸酯化后才能反应。NaBH4 /H2SO4可以直接还原许多氨基酸，如苯丙氨酸、亮氨酸等，但反应中伴有大量热量的累计，操作不易控制，对脯氨酸的还原收率也较低（65%）。NaBH4 /碘单质还原体系工艺稳定，D-脯氨醇合成收率高。因此，用此还原体系进行了优化实验，其重要反应历程值得研究。D-脯氨酸先经碘单质活化的NaBH4还原为硼的氧化物，然后在碱性条件下水解得到 D-脯氨醇。

还原反应中 NaBH4 用量对产品收率的影响

对于本还原反应而言，NaBH4用量对产品收率的影响。在冰浴下滴加I2（碘单质）=5. 2 moI/ L 的四氢呋喃溶液，（碘单质）：（NaBH4）=1：1. 6，改变NaBH4和 D-脯氨酸投料比，回流反应18小时，在20%的氢氧化钠水溶液中，85℃水解3小时。根据一般硼氢化物的还原特点，过量使用了NaBH4。可以看出，随着NaBH4用量的增加，产品收率逐渐提高。当（NaBH4）：（D-脯氨酸）= 2. 5：1，收率可达到86. 2%。再增加NaBH4用量，产品收率变化不大。

还原反应中添加剂碘单质的滴加温度的选择

碘的滴加温度的选择主要取决于反应的剧烈程度。以不同的滴加温度加入碘单质= 5. 2 moI/ L 的四氢呋喃溶液，（NaBH4）：（碘单质）：（D-脯氨酸）=2. 5：1. 5：1，回流反应 18小时，在20%的氢氧化钠水溶液中，80℃水解 3小时，可以看出，在滴加温度较低时收率较好，操作易控制，温度超过 40℃后反应过于剧烈，不易规模制备。在 0 ~30℃产品收率差别不大，综合考虑，以室温滴加为宜。

参考文献

[1]US5130432 A1, ;