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D-脯氨醇的制备

发布日期:2022/8/24 10:09:37

背景及概述

D-脯氨醇是一种手性氨基醇,在有机合成中用作手性拆分剂。近年来,随着不对称催化技术的快速发展,D-脯氨醇已成为一种金属配位催化的优秀配体,广泛用于不对称金属烷基化反应、Michael 加成反应、相转移催化等重要有机合成中。因此,对D-脯氨醇的合成工艺进行深入研究有重要意义。中文别名:(R)-(-)-2-(羟甲基)吡咯烷,英文别名:(R)-1-Pyrrolidin-2-yD-methanol,CAS号:68832-13-3,分子式:C5H11NO,分子量:101.147,外观与性状:透明至黄色液体,密度:1.025,沸点:75ºC (2 mmHg)。

制备

D-脯氨醇的合成主要有两种方法:(1)间接还原法:以D-脯氨酸为原料,经酯化、中和,然后用 NaBH4 还原[1];(2)直接还原法:将 D-脯氨酸用 AlLiH4 直接还原。前者工艺繁琐,收率较低( 42. 6%);后者操作苛刻,低温冰浴滴加,成本高,产品颜色深。作者利用 NaBH4 添加助剂 I 2 的还原体系,直接将 D-脯氨酸还原为 D-脯氨醇(见图1),成本低,质量好,工艺稳定,操作简便,易工业化。

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图1 D-脯氨醇的合成反应式

实验操作:

在 1000 mL 三颈瓶中,加入 560 mL c ( NaBH4 )=1. 339mol/ L 的四氢呋喃溶液,搅拌下于 25 ~ 40 ℃分批加入 30 g(0. 297 mol)D-脯氨酸,伴有气泡产生。然后在 40 ℃下滴加100 mL c (单质碘)=5. 2 mol/ L 的四氢呋喃溶液。加完后,缓慢升温回流,反应 18 h 左右,停止加热。降温至 30 ℃以下,滴加 80mL 甲醇。旋转蒸发,去除溶剂,加入适量 w( NaOH)=20%的水溶液,在一定温度下水解,冷却后用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发,得粗品。然后减压蒸馏,收集 99 ~100 ℃ /1460 Pa 的馏分,得无色透明液体 D-脯氨醇。计算产品收率。

结果与讨论

还原方法的选择

分别用 NaBH4 / LiCI,NaBH4 /H2SO4和 NaBH4 /碘单质3 种还原体系对氨基酸的还原进行了实验。结果发现NaBH4 / LiCI不能直接将 D-脯氨酸还原,必须先将脯氨酸酯化后才能反应。NaBH4 /H2SO4可以直接还原许多氨基酸,如苯丙氨酸、亮氨酸等,但反应中伴有大量热量的累计,操作不易控制,对脯氨酸的还原收率也较低(65%)。NaBH4 /碘单质还原体系工艺稳定,D-脯氨醇合成收率高。因此,用此还原体系进行了优化实验,其重要反应历程值得研究。D-脯氨酸先经碘单质活化的NaBH4还原为硼的氧化物,然后在碱性条件下水解得到 D-脯氨醇。

还原反应中 NaBH4 用量对产品收率的影响

对于本还原反应而言,NaBH4用量对产品收率的影响。在冰浴下滴加I2(碘单质)=5. 2 moI/ L 的四氢呋喃溶液,(碘单质):(NaBH4)=1:1. 6,改变NaBH4和 D-脯氨酸投料比,回流反应18小时,在20%的氢氧化钠水溶液中,85℃水解3小时。根据一般硼氢化物的还原特点,过量使用了NaBH4。可以看出,随着NaBH4用量的增加,产品收率逐渐提高。当(NaBH4):(D-脯氨酸)= 2. 5:1,收率可达到86. 2%。再增加NaBH4用量,产品收率变化不大。

还原反应中添加剂碘单质的滴加温度的选择

碘的滴加温度的选择主要取决于反应的剧烈程度。以不同的滴加温度加入碘单质= 5. 2 moI/ L 的四氢呋喃溶液,(NaBH4):(碘单质):(D-脯氨酸)=2. 5:1. 5:1,回流反应 18小时,在20%的氢氧化钠水溶液中,80℃水解 3小时,可以看出,在滴加温度较低时收率较好,操作易控制,温度超过 40℃后反应过于剧烈,不易规模制备。在 0 ~30℃产品收率差别不大,综合考虑,以室温滴加为宜。

参考文献

[1]US5130432 A1, ;

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