双丙酮-D-甘露糖醇的制备及其应用

基本描述

双丙酮-D-甘露糖醇别名是1,2:5,6-二异亚丙基-D-甘露糖醇，CAS号是1707-77-3，为白色固体，分子式是C12H22O6，分子量为262.3[1]。熔点是120-122°C(lit.)，比旋光度是6º(c=5,Chloroform)，沸点是382.0±32.0 °C(Predicted)，密度是1.175±0.06g/cm3(Predicted)，折射率是6.5°(C=8,CHCl3)，溶解度（甲醇100mg/mL，形态为结晶粉末，酸度系数(pKa)是12.98±0.20(Predicted)，旋光性是[α]/D+6.0±1.0°,c=5inchloroform。

图1 双丙酮-D-甘露糖醇的结构式。

合成

图2 双丙酮-D-甘露糖醇的合成路线[2]。

（1）在100 mL干DMSO和p-TSA的d -甘露醇(50.0 g, 274 mmol)溶液中，室温下加入2,2-二甲氧基丙烷(74.9 mL, 604 mmol)。室温搅拌1h，使反应物完全溶解，室温搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯(400 mL)稀释，5% NaHCO3 (200 mL)洗涤，用MgSO4烘干，过滤浓缩。柱层析(1:3乙酸乙酯:正己烷去除不需要的1,2:3,4:5,6-三异丙基-d -甘露醇，2:3乙酸乙酯:正己烷洗脱)得到1,2:5,6-二异丙基-d -甘露醇。产量(44 g, 168 mmol, 61.1%)。Rf = 0.2(2.3乙酸乙酯:正己烷)。数据与有机合成相比，Coll. Vol. 9, P 450 (1998) 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4.09 (m, 4H), 4.00 (dd, J = 8.1 Hz, 5.7 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).

（2）将d -甘露醇(100 g)、2,2-二甲氧基丙烷(152 g)和对甲苯磺酸(1.0 g)加入二甲基亚砜(200 ml)溶液里。在大约20℃至25℃的温度下搅拌2小时，使反应物完全溶解。将混合物保持在20℃至25℃之间，持续16小时。检查反应混合物的TLC以完成，在0℃至5℃的温度下，加入碳酸氢钠水溶液(600ml H2O中15g)将5个反应混合物淬火。将温度提高至20℃至25℃，用乙酸乙酯(800 ml)提取，用水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至其体积的十分之一，加入正己烷，使双丙酮-D-甘露糖醇(70 g)结晶。

图3 双丙酮-D-甘露糖醇的合成路线[3]。

将不饱和酯20 d -甘露醇(19)(20 g, 0.11 mol)加入到熔融氯化锌(30 g, 0.22 mol)的干丙酮(200 mL)搅拌溶液中。继续搅拌，直到d -甘露醇完全溶解(22小时)，然后将反应混合物倒入搅拌后冷却的K2CO3 (30 g, 0.22 mol)水溶液(320 mL)中。过滤除去沉淀，用DCM (200 mL)彻底洗涤。水滤液蒸发除丙酮，DCM (3 χ 200 mL)提取。有机洗液和提取物用冷水(100 mL)洗涤，用MgSO4烘干，蒸发成固体残渣，再结晶，得到双丙酮-D-甘露糖醇19A为白色针(18.3 g, 60%)产量(18.3 g, 60%)。

图4 双丙酮-D-甘露糖醇的合成路线[4]。

将缩醛6a（210 mg，0.57 mmol）在吡咯烷（8 mL）中的溶液加热至90°C 48小时。除去溶剂后，通过“快速”柱色谱法（己烷-EtOAc）纯化残余物，得到双丙酮-D-甘露糖（129 mg，91%，94%）。

应用

手性多羟基化合物是分子结构中含有两个或两个以上羟基的多羟基化合物（如 D/L-酒石酸、系列 D/L-酒石酸酯、D-葡萄糖酸、D/L-山梨糖、D-甘露糖醇、乳糖酸等）[5-6]。双丙酮-D-甘露糖醇是这类多羟基化合物的代表性化合物，其是一类新型手性选择剂，制备简单、价格低廉，在 NACE中可用于分离多种手性药物，分离效果较好，但其在实际样品分离分析中的应用研究还很少[7-8]。主要由于双丙酮-D-甘露糖醇的两个对映体往往显示不同的药效学、药代动力学和毒理学性质，一般来说，在临床上起主要作用的是(R)-对映体，(S)-对映体无效或者活性很低，甚至有毒性。因此，为了提高双丙酮-D-甘露糖醇此类手性药物的疗效，降低毒副作用，建立简便高效的手性药物分离检测方法，对开展单一对映体研究，了解它们的生理活性和药理作用，实现安全、合理、有效用药具有重要意义[9]。为了实现手性药物安全合理地使用，保证药品的质量稳定均一并达到用药要求，需要对其进行药品质量控制，对映体的含量测定是其中一项重要的控制指标。

参考文献

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[3] L. Lv, L. Wang, J. Li, Y. Jiao, S. Gao, J. Wang, H. Yan, Enantiomeric separation of seven β-agonists by NACE-Study of chiral selectivity with diacetone-D-mannitol-boric acid complex, J. Pharm. Biomed. Anal. 145 (2017) 399-405.

[4] D. Wang, L. Zhao, J. Cheng, T. Chen, X. Gu, J. Zhang, Green preparation of R-(+)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde, Jiangsu Baju Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 7pp.

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[8] X. Zhang, Y. Ren, Y. Liu, M. Dong, L. Wang, H. Yan, L. Zhang, Resolution of ractopamine hydrochloride stereoisomers with diacetone-D-mannitol--boric acid complex as chiral selector in nonaqueous capillary electrophoresis, Fenxi Shiyanshi 40(2) (2021) 125-129.

[9] Y. Zhao, Low alcohol high efficiency fountain solution and preparation method thereof [Machine Translation], Peop. Rep. China . 2016, p. 7pp.