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2-氯-6-甲基异烟酸甲酯的应用

发布日期:2020/10/26 11:48:35

背景及概述[1][2]

2-氯-6-甲基异烟酸甲酯可用作医药化工合成中间体。如果吸入2-氯-6-甲基异烟酸甲酯,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

应用

2-氯-6-甲基异烟酸甲酯可用作医药化工合成中间体,如发生如下反应

具体步骤为:向250mL烘箱干燥的烧瓶中加入NiCl 2(PPh 3)2(4.70g;6.486mmol)、活化的Zn粉(2.12g;32.43mmol)和四乙基碘化铵(5.56g;21.62mmol),将N 2引入烧瓶中,滴液漏斗连接到烧瓶上并脱气,通过滴液漏斗将乙腈(50mL)加入到烧瓶中,放入设定在50℃的水浴中并搅拌30分钟。将6,6-二甲基-2,2'-联吡啶-4,4'-羧酸二甲酯(4.0g;21.62mmol)溶于脱气的干燥乙腈(50mL)中,并转移至滴液漏斗中,确保存在通过整个实验装置的惰性气氛。然后将该溶液在50℃下快速加入到搅拌的金属催化剂悬浮液中,并搅拌24小时。第二天,将黑色悬浮液冷却至室温,通过硅藻土床过滤,并加入到EDTA二钠水溶液(2当量;150mL)中并搅拌。向该水溶液中加入氯仿(150mL),剧烈搅拌悬浮液30分钟,然后停止搅拌,使悬浮液分离成含有EDTA-Ni络合物和红色有机层的蓝色水层,含有粗目标联吡啶化合物。分离有机层,水层用另外50mL氯仿萃取。合并有机层,用无水硫酸钠干燥并蒸发,得到深红色固体。三苯基膦是

通过用两倍体积的己烷(75mL)洗涤从该粗产物中除去。通过过滤分离固体,最后通过用三份50mL的2-甲基-3-戊酮洗涤来纯化以除去三苯基氧化膦,得到浅橙色固体(1.8g;57.8%)。

制备[4]

2-氯-6-甲基异烟酸甲酯的制备如下:

具体步骤如下:

步骤1:将干燥的乙醇(300mL)转移至配有CaCl2干燥管的双颈烧瓶中,干燥N2冲洗,3小时内分批加入金属钠(6.75g,0.285mol),磁力搅拌并在烧瓶,保持惰性气氛。将草酸二乙酯(34mL,0.25mol)与无水丙酮(18.5ml,0.25mol)混合,滴加到乙醇钠溶液中,同时剧烈搅拌。将稠浆料在室温下在氮气下搅拌3小时。然后加入氰基乙酰胺(21.0g;0.25mol),将浆液在80℃下搅拌6小时。观察到混合物从黄色变为亮橙色至红色。除去过量的乙醇,将干燥的橙棕色固体溶于75mL沸腾的蒸馏水中,加入冰醋酸至pH4.7-4.9。盖上热溶液并放入冰箱中。过滤分离橙色沉淀,用冰水洗涤并真空干燥。产量:33.4g(66%)。通过ESI-MS确认产物的特性。

步骤2:将步骤1中制备的氰基酯(15.0g,72.8mmol)加入到装有磁力搅拌的250mL烧瓶中,并加入140mL 6N HCl。将溶液在温和回流下搅拌24小时。将热溶液倒在250克碎冰上并放入冰箱中。通过过滤分离沉淀的米色固体,用冰水洗涤,并在真空下干燥。

步骤3:向搅拌的POCl 3溶液(30ml,321mmol)中加入7.0g步骤2中制备的羧酸,将该溶液在回流下搅拌18小时。此后,在减压下除去过量的POCl 3,将黑色油状残余物置于碎冰浴中,缓慢加入干燥的甲醇(60mL),同时在浴中剧烈旋转烧瓶,加入甲醇后观察到剧烈的放热反应。完全加入甲醇后,将烧瓶密封并在室温下搅拌24小时,通过加入固体NaHCO 3中和烧瓶内容物,并在乙酸乙酯和水(各100ml)之间分层。除去有机层,水层用另一部分乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机层,并用活性炭处理并在室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤黑色溶液除去碳。将澄清溶液干燥并蒸发,得到浅棕色半固体,将其通过溶解在热石油醚中纯化,从棕色油状残余物中倾析出石油醚,形成并蒸发乙醚,得到白色固体2-氯-6-甲基异烟酸甲酯。

主要参考资料

[1] WO2012153253.AROMATIC COMPOUNDS AND METAL COMPLEXES THEREOF

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