4-溴-2-甲基苯甲酸

背景及概述^[1]

4-溴-2-甲基苯甲酸是合成罗沙司他中间体5-溴苯酞的原料。口服药物罗沙司他(Roxadustat，代号FG-4592)胶囊，是全球首个用于治疗肾性贫血的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类药物。低氧诱导因子(HIF)不仅能使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH) 的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的，为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。

应用^[1-2]

应用一、

4-溴-2-甲基苯甲酸合成罗沙司他中间体5-溴苯酞的方法如下：向三口反应瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸75.0g(0.35mol)，二氯乙烷600g，混合，得到混合物一，再向混合物一中加入N-溴代丁二酰亚胺68.3g(0.38mol)，偶氮二异丁腈3.3g(0.02mol)，混合均匀，得到混合物二，将混合物二升温至 60℃，反应3h；反应结束后，得到反应液，将反应液用5％碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得5-溴苯酞71.8g，收率96.6％，经液相色谱检测，纯度为98.5％。

应用二、

4-溴-2-甲基苯甲酸还可用于合成Fluralaner的中间体4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，方法如下：

中间体化合物的合成

在500ml的单口烧瓶中，加入4-溴-2-甲基苯甲酸（20g，9.3mmol），加入甲醇160g，加入浓硫酸2ml，加热回流6小时，TLC检测反应完全，加入水合乙酸乙酯，萃取2次，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体中间体化合物（4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯）。

第二中间体化合物的合成

在500ml的单口烧瓶中，加入4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯（中间体化合物）（15g，6.6mmol），加入四氢呋喃90g，水22.5克，加入固体碳酸钠（2.1g，19.8mmol），加入Pd(dppf)Cl2（241mg，0.33mmol），置换氮气三次，加热至110℃，反应4小时，TLC监测反应完全后，降温，加水和乙酸乙酯，过滤，分液，萃取两次，饱和食盐水反洗，水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到淡黄色油状物第二中间体化合物(10.7g)，收率92%。

1HNMR （400Hz，CDCl3）δ:7.88-7.90（d，1H）, 7.29-7.27（d，1H）,7.26(s，1H),6.66-6.73(q，1H),5.81-5.86(d，1H),5.32-5.36 (d，1H),3.88(s，3H),2.60（s，3H）。

4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成

在100ml的单口烧瓶中，加入第二中间体化合物(12g,68.2mmol),加入溶剂四氢呋喃60g，加入水60g，加入溴代丁二酰亚胺（14.4g，81.8mmol），加热至80℃反应8小时，监测反应完全后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分液，萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤蒸发溶剂，粗品经结晶得到目标产物（13.6g），收率74%。

1HNMR （400Hz，CDCl3）δ:7.97-7.99（d，1H）, 7.81-7.84（m，2H）,4.46(s，2H),3.92(s，3H),2.65（s，3H）。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910713780.7 一种合成罗沙司他中间体的方法