4-氟-2,3-吲哚二酮的制备

发布日期:2022/7/5 13:48:02

背景及概述

吲哚二酮及其衍生物是一种常见的有机分子骨架，它存在于多种天然产物和医药分子中，具有极高的生物活性。4-氟-2,3-吲哚二酮为亮黄色固体，它是一种合成抗菌、抗病毒药物重要中间体。同时4-氟-2,3-吲哚二酮对 caspase －3 具有抑制作用，而 caspase － 3 有望成为治疗异常凋亡引起的神经退行性疾病、心脑血管疾病、风湿性关节炎等疾病的新靶点，因此对于4-氟-2,3-吲哚二酮的合成进行工艺研究与完善，具有非常重要的意义。4-氟-2,3-吲哚二酮英文名称：4-fluoro-1H-indole-2,3-dione，中文别名：4-氟-1H-吲哚-2,3-二酮，CAS号：346-34-9，分子式：C8H4FNO2，分子量：165.121。

制备

吲哚二酮及其衍生物的合成报道多是采用Wittig反应、过渡金属钯／铜催化的多米诺型反应、光催化脱羧以及多组分反应。报道的4-氟-2,3-吲哚二酮的合成方法是由2,3-吲哚二酮直接氟取代得到，反应分为 2 种:一种是靛红发生氟取代反应;另一种是以间氟苯胺为起始物料制备目标化合物。由于上述合成方法直接以靛红为原料，而靛红价格昂贵，从而导致4-氟-2,3-吲哚二酮的生产成本高。本研究以水合三氯乙醛、间氟苯胺等为起始原料，经胺的烷基化、环合等步骤得到产品，该工艺成本低，条件温和，操作简单，且总收率达到了 73． 6%，非常适合工业化生产。4-氟-2,3-吲哚二酮的合成反应式如下图：

图1 4-氟-2,3-吲哚二酮的合成反应式

实验部分

实验仪器

S312 －90 恒速搅拌器，SHB － Ш 循环水式真空泵;上海精密科学仪器有限公司 WＲS － 2A/2 型微机熔点仪;旋转蒸发仪Ｒ－1001N;安捷伦 1200 液相色谱。

异亚硝基乙酰间氟苯胺的制备

在装有搅拌、回流冷凝器和温度计的 5L 三口反应瓶中，加入水合三氯乙醛 (101． 0g，0． 61mol)、水1200 ml，开搅拌，然后依次加入 130g 结晶硫酸钠、间氟苯胺2(40． 0g，0． 43mol)、浓盐酸(50g)和水(300ml)配成的溶液，最后加入盐酸羟胺 (150． 0g，2． 16mol) 的水(500ml)溶液。升温至 100 ～ 105℃，保温反应 80min，［TLC 跟踪，展开剂:V(正己烷):V(乙酸乙酯) =1:2］，反应完毕，冷却至室温，搅拌 1 小时，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得淡黄色固体异亚硝基乙酰间氟苯胺 3(68． 5g，0. 417mol)，收率:97． 0%，mp:172℃ ～ 174℃;此步产物直接用于下一步反应。

4-氟-2,3-吲哚二酮的制备

在配有强力搅拌器的1L 反应瓶内，加入600g 浓硫酸，温热到 50℃ 后，加入异亚硝基乙酰间氟苯胺 (75g，0. 46mol)，同时，充分搅拌，并用冷水间接冷却，控制温度在 60 ～75℃，当异亚硝基乙酰间氟苯胺加完后，将溶液加热到 80℃，并保持 60min，［TLC 跟踪，展开剂:V(正己烷):V(乙酸乙酯) = 2:1］反应完全，然后将反应混合物冷却到室温，加入到相当反应物体积 3 －4 倍的碎冰中，搅拌 0． 5h 后减压过滤，用冷水洗涤数次，洗至中性。将得到的滤饼溶解于 10% 氢氧化钠溶液(250g)中，至呈碱性，经活性炭脱色后，用盐酸酸化至 pH3 ～4，析出橘红色结晶，冷却放置 24h，抽滤，水洗至中性，干燥，得4-氟-2,3-吲哚二酮(60． 5g，0． 41mol)，收率:89． 5%，mp:198℃ ～201℃。

结果与讨论

以水合三氯乙醛、间氟苯胺等为起始原料，经胺的烷基化，环合，氟取代反应来制备 5 －硝基－2,3-吲哚二酮，是本文的研究重点，研究发现温度和时间是影响反应收率的重要因素，重点考察了温度和时间对反应收率的影响。

温度对异亚硝基乙酰间氟苯胺收率的影响

在 25℃ －35℃，由于温度过低，反应不够完全，所以收率偏低;而在 110℃ －120℃，温度的提高收率影响不大，能耗反而增加，所以选择的反应温度在 95 ～105℃。

温度对4-氟-2,3-吲哚二酮收率的影响

在低温下反应不够完全，随着温度升高对反应是有利的，而当温度过高时，在浓硫酸存在下，产品会氧化，收率反而下降，所以选择的反应温度在 75 ～80℃。

时间对异亚硝基乙酰间氟苯胺收率的影响

在 0． 5 ～ 1h 内，由于反应时间过短，反应不完全，收率低;而反应 1． 5 ～ 2h，收率没有明显的变化，故反应的时间选择 1 ～1． 5h。

时间对4-氟-2,3-吲哚二酮收率的影响

反应半小时不完全，而反应 2 个小时由于有浓硫酸的存在，时间的加长对反应不利，故选择反应时间为 1h。

结论

以水合三氯乙醛、间氟苯胺等为起始原料，经胺的烷基化，环合，氟取代反应来制备4-氟-2,3-吲哚二酮得出了此反应较优的合成条件。在异亚硝基乙酰间氟苯胺的合成中，反应温度在 95 ～105℃，反应时间在 1 ～1． 5h为，收率达到97%，在4-氟-2,3-吲哚二酮合成中，选定的反应温度为 75 ～ 80℃，时间为 1h，收率达89．5%，在4-氟-2,3-吲哚二酮合成中，选定的反应温度为 0 ～ 5℃，时间为 1 ～ 2h，收率达 84． 8%，总收率达 73． 6%。本研究通过将粗品直接溶解于 10% 氢氧化钠溶液中，而后用盐酸调节 PH 酸性来析出产品的方法来提纯4-氟-2,3-吲哚二酮，使其纯度提高，此方法可以替代各种重结晶的提纯方法，操作也十分简便。该合成方法原料价廉易得、路线简单、每步反应条件都比较温和，操作安全、简单，对设备要求低，得到的产物纯度高，适合工业化生产。