盐酸苄丝肼的制备方法

背景技术

盐酸苄丝肼是一种影响多巴胺神经系统的抗震颤麻痹药，它是白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，不溶于乙醇或丙酮。熔点146-148°C。

现有技术中合成苄丝肼一般先制备形成苄丝腙作为中间体，再将苄丝腙在甲醇中氢化来制备得到苄丝肼。

谭卫宁等，"水合肼的衍生物及其应用"，《湖南化工》1996年（第26卷）第4期介 绍了如下的苄丝肼的合成方法：

CN103951587A涉及盐酸苄丝肼的中间体（盐酸苄丝腙）的制备方法，包括如下步 骤：（a)以DL-丝氨酸和二氯亚砜为初始原料，反应生成丝氨酸甲酯的盐酸盐，然后将反应 液直接浓缩至干，得到丝氨酸甲酯，甲醇溶解后用于步骤（b)反应；(b)将步骤（a)中得到 的丝氨酸甲酯添加到水合肼中，反应结束后加入醇类，调pH结晶得到丝氨酸酰肼；（c)以步 骤（b)得到的丝氨酸酰肼以及2, 3, 4-三羟基苯甲醛在甲醇体系反应，即得到盐酸苄丝腙。

上述的现行工艺存在许多不足之处：（1)使用属于二类溶剂的甲醇作为反应溶 齐U，原料药生产要求检测溶剂残留量；（2)甲醇中含水量大，影响最终产品纯度与色泽，对 脱水工艺要求较高；(3)需要分离中间产物苄丝腙，苄丝腙对热、湿不稳定，会影响最终产 物的纯度和色泽。

因此，所属技术领域需要寻求一步的快速制备方法，既简化工艺操作，又能提升产 品收率及色泽，以期获得更佳的经济效益。

发明内容

本发明旨在提供盐酸苄丝肼的一步快速制备方法，其具有工艺操作简单，产品收 率提_的优点。

本发明的反应方程式如下所示：

具体来说，在选自水、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚的反应溶剂中，在氢气和催化剂 的存在下，使化合物A1与化合物A2进行反应，得到化合物A3。

所述的催化剂为雷尼镍或Pd/C;优选的催化剂是Pd/C，其中Pd的含量为1 一 10 重量％，是5重量％。所述催化剂的用量为反应起始物的5-30重量％。

优选的是，使用2. 5%Pd/C催化剂再辅以4A分子筛。

在一个实施方案中，所述的反应溶剂是异丙醇。

在另一个实施方案中，所用的反应起始物与反应溶剂的质量比为1:5 - 1:25。优 选的是，所述化合物A2的当量为0. 5~2. 0当量。是，化合物A2的当量为1. 1当量。

在再一个实施方案中，所述反应的反应温度范围为25-70°C，优选的是35-45°C。

本发明的制备方法反应快速简便，同时提升了生产效率，提高了盐酸苄丝肼的收 率、纯度与色泽。

下面通过具体实施例对本发明作进一步详细的描述，本领域技术人员可由本说明 书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体 实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背 离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置； 未指明的百分比为重量百分比；所有压力值和范围是指绝对压力；下列实施例中，除氢化 反应外，其它操作步骤均在惰性气体氛围下操作能得到的效果。

具体实施方式

将丝氨酰肼盐酸盐（5g，32毫摩尔），5%Pd/C(2.0g)加入甲醇（50mL)中，加热 至60°C。抽真空直至压力小于0. 6mPa，通入氮气置换两次后，再通入112，再置换两次。将 2, 3, 4-三羟基苯甲醛（5g，32毫摩尔）溶于甲醇（50mL)，滴加入反应液中，搅拌10小时。 减压蒸除溶剂，加入乙醇20mL，搅拌至晶体析出，置于5°C以下，过夜。氮气氛围下抽滤，并 用乙醇（10mLX3)洗漆，真空干燥得到白色粉末，摩尔收率81 %。产物的HPLC检测结果如 下：固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为三氟醋酸-甲醇-水（1:20:1000)，检测波长为 220nm，保留时间为7. 2分钟，纯度大于93%。

在该对比实施例中，甲醇作为溶剂，其产率中等，纯度低于企业标准。