3-氨基-4,5-二甲基异噁唑的制备

发布日期:2022/6/27 9:51:55

背景及概述

异噁唑类化合物是指 1、2 位含有 O、N 原子的五元杂环化合物。呋喃环 3位上的 C 原子被 N 原子取代的化合物称为噁唑类化合物，又称 1,3-唑；呋喃环 2位上的 C 原子被 N 原子取代的化合物是异噁唑类化合物，又称 1,2-唑。二氢异噁唑和四氢异噁唑可以分别视为异噁唑中的不饱和键被部分或全部还原氢化的产物，其中二氢异噁唑又叫异噁唑啉。异噁唑衍生物五元环结构存在于许多药物中，它们的多种药物活性也受到许多药物化学家的关注，这类化合物也被研究和开发用于治疗人类的许多疾病。近年来，通过对异噁唑的结构改造合成具有生物活性的化合物已成为创制药物研究的热点之一。3-氨基-4,5-二甲基异噁唑英文名称：3-Amino-4,5-dimethylisoxazole，CAS号：13999-39-8，分子式：C5H8N2O，分子量：112.130，外观与性状：灰白色至米色结晶粉末。3-氨基-4,5-二氢异噁唑作为异噁唑啉的硝基化衍生物，在多种抗菌药物分子的制备中扮演重要角色。

制备

异噁唑类化合物的合成在有机反应研究中占有非常重要的地位。七十年代开始，越来越多的化学家开展了对于异噁唑类化合物的性质、合成及其应用的广泛研究。异噁唑类衍生物是非常有价值的有机化合物，除其本身可以作为药物使用外，由于结构中含有N、O杂原子的杂环的存在，为生物碱和相关天然化合物的全合成提供了特别有效而便捷的途径，同时也可作为中间体用于合成生物碱。异噁唑环的合成方法主要有三种，可以描述为(1)CCC+NO 过程：N-羟胺甲酸酯或氧肟酸及其盐与 1,3-二卤代化合物在碱性条件下反应得到异噁唑类产物；(2)CCCN+O 过程：叔胺氧化得到长碳链的硝酮，该硝酮发生分子内环化生成异嗯唑啉类产物盐；(3)CNO+CC 过程：1,3-偶极子与不饱和烃发生[3+2]环加成反应生产异噁唑环。本文在无机碱和相转移催化剂存在下，使盐酸羟胺或硫酸羟胺与硝基取代的α，β-不饱和酮化合物进行环合反应，制备得到3-硝基-4,5-二氢异恶唑[1]。后经还原反应制备目标化合物3-氨基-4,5-二甲基异噁唑。3-氨基-4,5-二氢异恶唑的合成反应式如下图：

图1 3-氨基-4,5-二氢异恶唑的合成反应式

实验操作：

3-硝基-4,5-二氢异恶唑的合成

方法一、

将盐酸羟胺溶于100ml乙酸乙酯配成溶液；取碳酸氢钠溶于100ml水，加入500ml乙酸乙酯，冰水浴下加入硝基取代的α，β-不饱和酮，结束后滴加所配的盐酸羟胺乙酸乙酯溶液，滴加过程控制温度在0‑8℃，滴加结束后冰水浴下充分反应2小时，于室温下搅拌3小时，分取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-硝基-4,5-二氢异恶唑。

方法二、

将发烟浓硝酸慢慢滴加到二氢异恶唑和浓硫酸组成的溶液中，保持强烈搅拌，并用冰盐恒温水浴保持反应温度不超过0℃，滴加过程中反应液越来越稠，并有固体析出。滴加完毕后，在0℃下搅拌3.5小时，后期溶液变稀，颜色逐渐变为橙色。然后将溶液慢慢倒入碎冰中，并强烈搅拌，待冰融化后立即过滤出白色晶体，用冰水洗涤至出水中性后，再用少量的冰甲醇淋洗，真空60℃下干燥至恒重，得到固体3-硝基-4,5-二氢异恶唑。

3-氨基-4,5-二氢异恶唑的合成

向配有高效机械搅拌器的三口烧瓶中，加入粉状二水合氯化亚锡和浓盐酸，搅拌均匀，置于冰浴中冷却。当溶液温度降至5℃时，撤去冰浴，加入3-硝基-4,5-二氢异恶唑。起初温度缓缓地升高，25-30℃，然后迅速地升至100℃，此时再次用冰浴冷却。反应过程中必须激烈的搅拌，以免反应物从烧杯中溢出。反应完毕，3-硝基-4,5-二氢异恶唑被还原，得到近乎澄清的溶液。将溶液置于冰盐浴中冷却3小时。同时慢慢搅拌得到3-氨基-4,5-二氢异恶唑。