咪唑[1，2-A]吡啶-3-甲酸的制备

发布日期:2022/6/17 9:40:26

背景及概述

咪唑类化合物具有诱导手性、低毒、对水热稳定以及广泛的生理活性等独特的优势，广泛应用于感应荧光探针、分析检测和医药工业等行业，已经成为有机化学家和药物化学家的研究热点。咪唑稠氮杂环化合物有咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪、咪唑并[2，1-a]异喹啉和咪唑并[1，2-a]喹啉等类型。随着有机化学和药物化学的不断发展，关于咪唑稠氮杂环化合物的合成方法也越来越受到人们的关注。咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸英文名称：Imidazo [1，2-a]pyridine-3-carboxylic Acid，CAS号：6200-60-8，分子式：C8H6N2O2，分子量：162.145，外观与性状：灰白色固体。

制备

近年来，报道了大量关于咪唑稠氮杂环化合物的合成方法，其中最主要的是一锅合成和两组分合成。一锅合成是一种非常有前景的、新颖的有机合成方法，一锅法反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子。该方法省去了中间体的分离步骤，具有全过程操作简单、污染少、后处理简单以及产品收率高等优点，符合有机合成的环境友好原则和经济原则，所以一锅合成是有机合成路线的途径。在参考文献[1]的基础上，用 2-氨基吡啶与异丙醇反应得到中间体，中间体与溴乙酸乙酯在DMF溶剂中在85 ℃下一锅法反应制备咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，再经水解制备目标化合物咪唑[1，2-A]吡啶-3-甲酸。其合成反应式如下图：

图1 咪唑[1，2-A]吡啶-3-甲酸的合成反应式

实验操作：

向三口瓶中加入 2-氨基吡啶溶液（10 mmol）0.94 mL、DMF（20 mmol） 3.4 mL 和 10 mL 异丙醇，搅拌均匀，然后在水浴中加热至 65 ℃，反应 2 h。反应结束后，将溶剂蒸发，得到中间体。然后将其溶于 10 mL 的 DMF 中，加入 15 mmol 碳酸钠饱和溶液和 15 mmol 溴乙酸乙酯，搅拌均匀，然后将其加热到 85 ℃。反应完成后用薄层色谱进行检测，用无水硫酸钠干燥，然后进行减压浓缩。粗产品用硅胶柱色谱法进行分离，淋洗液采用乙酸乙酯/正己烷（1∶6），得到纯品咪唑[1，2-A]吡啶-3-甲酸乙酯，咪唑[1，2-A]吡啶-3-甲酸乙酯加入氢氧化钾的乙醇溶液(10.1 g氢氧化钾，73ml 乙醇）中，加热至回流，反应1小时，TLC检测，反应完毕后，浓缩反应液，加50ml 水，用浓盐酸调pH值至2 ，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠固体干燥，浓缩，得到化合物咪唑[1，2-A]吡啶-3-甲酸。

结果与讨论

溶剂对反应的影响

设定 n(中间体)∶n(碳酸钠)=1∶1.5，反应时间为 3 h，碳酸钠提供碱性环境，考察在 85 ℃下不同溶剂（选择常见的甲苯、无水乙醇、DMF 和二氧六环为反应溶剂）对产物收率的影响，可以看出，在其他条件一定的情况下，甲苯、无水乙醇和二氧六环作反应溶剂时其产率较低，而 DMF 作溶剂时反应的产率最高，可达76.9%，因此本实验选用 DMF 为反应溶剂。

温度对反应的影响

以DMF作为反应的溶剂， n( 中间体2a)∶n(碳酸钠)=1∶1.5，反应时间为 3 h，碳酸钠提供碱性环境，考察不同温度条件下对产物收率的影响，在其他条件一定的情况下，随着温度的升高其产率升高。当温度到达 85 ℃时再升高温度产率反而下降，这大概的原因是：①参与反应的原料溴乙酸乙酯在高温条件下可能会分解；②目标产物中的甲酸乙酯取代官能团在高温下也可能会分解。可见选择 85 ℃作为反应温度时产物产率最高，因此实验选择 85 ℃为反应温度。

碱对反应的影响

以DMF作为反应的溶剂， n(中间体)∶n(碱)=1∶1.5，反应时间为 3 h，考察在 85 ℃下条件下不同种类的碱（碳酸钠、碳酸钾、NaHCO3和三乙胺）对产物收率的影响，在其他条件一定的情况下，采用有机碱三乙胺作催化剂时，其产率最低，三乙胺、NaHCO3 作催化剂时产率居中，而碳酸钠作催化剂时产率最高，可达 83.8%。因此本实验选择碳酸钠为反应催化剂提供碱性环境。

碱用量对反应的影响

以 DMF 作为反应的溶剂，反应时间为 3 h，碳酸钠提供碱性环境，n(中间体)∶n(溴乙酸乙酯4)=1∶1.5，考察在 85 ℃下碱的用量对产物收率的影响，在其他条件一定的情况下，随着碱用量的增加其产率相应提高，当 n(中间体)∶n(碳酸钠)=1∶1.5 时其产率达到83%，继续增加碱用量产率变化不明显，增加碱的用量反而会造成原料的浪费，所以比较适宜的碱的用量为 n(中间体)∶n(碱性物质)=1∶1.5。

通过以上讨论发现制备产品的反应条件是：n(中间体)∶n(碳酸钠)=1∶1.5，在 85 ℃的水浴条件下以 DMF 为溶剂，碳酸钠提供碱性环境进行反应。在该条件下产率最高，可达 83%。采用以上述优化好的过程，成功地进行了中间体与溴乙酸乙酯（4）的反应，通过反应制备出咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物并得到良好的产率。