(R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸的合成工艺

发布日期:2022/6/16 9:58:27

背景及概述

(R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸俗称双氢苯甘氨，是头孢拉定重要中间体，是由D(-)-苯甘氨酸通过氢化还原而得到的，由于过氢化副反应影响，通常在 (R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸中都混有过度氢化产物 4,5- 二氢环己烯甘氨酸（俗称四氢苯甘氨酸）。而 4,5- 二氢环己烯甘氨酸在后续的头孢拉定生产中会进一步形成 4,5- 二氢头孢拉定，因此必须对 4,5- 二氢环己烯甘氨酸在 (R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸中含量进行限定才可以保障头孢拉定的质量达到要求。在中国药典 2010 中对 4,5- 二氢头孢拉定的限度是 2.0% （其计算方法是 4,5- 二氢头孢拉定与主峰头孢拉定面积比），但是在欧洲药典中虽然 4,5- 二氢头孢拉定的限度也是 2.0% ，但是其计算公式却是在 4,5- 二氢头孢拉定与主峰头孢拉定面积比基础上乘以 1.6 的较正系数，这就造成头孢拉定在欧盟等国家执行的标准要比中国药典严格得多的现状。

虽然头孢拉定在国内已经有二十几年的历史，目前国内生产量和出口量都居于世界前列，但是出口的国家列表中鲜有欧盟国家和美国，有的只是亚洲和非洲这些技术水平较低的的区域。究其原因不外乎就是在 4,5- 二氢头孢拉定这个指标上始终无法达到欧洲药典的要求，在质量上相对欧洲、日本等生产国存在较明显的差异。而造成 4,5- 二氢头孢拉定限度达不到要求的根本原因就是国内生产 (R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸时没有将 4,5- 二氢环己烯甘氨酸限度控制在较低限度内。国内生产 (R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸也有 20 多年了，但是 4,5- 二氢环己烯甘氨酸含量最近几年一直维持在 1.5% 左右的水平上，这也导致了在最终产物头孢拉定中二氢头孢拉定的限度也在 1.5%左右（中国药典方法），符合中国药典标准但却不符合欧洲药典标准，在欧洲药典的计算方式中1.5% 乘以 1.6 系数后成为 2.4% （欧洲药典限度2.0% ）远远达不到要求。因此对目前的生产工艺进行优化改进，将 4,5- 二氢环己烯甘氨酸限度控制在 1.2% 以内才可以符合欧洲药典要求，也可进一步提高国产头孢拉定在世界范围内竞争力。

制备

目前 (R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸国内生产工艺为1500～1700 L 液氨与 300～400 L 水混合冷却（用氨压缩机或真空泵拉真空降温）到 -30 ℃ 以下，加入 40 kgD(-)-苯甘氨酸，再分批加入 22～32 kg金属钠，控制温度在 -15 ℃ 以下反应 1 h 以上，反应结束后回收液氨，在 30 ℃～50 ℃ 脱色 30 min 以上，过滤，在 35 ℃ 以下用盐酸调节 pH 到 6.5～6.8 ，降温到 15 ℃ 以下离心甩干，用纯化水洗涤甩干，湿品气流干燥器干燥。

图1 (R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸的合成反应式

实验步骤：

在预先预冷到 -50 ℃ 以下的 DLSB-5060 低温冷却液循环泵内安装 5 L 四口烧瓶。在四口烧瓶上安装好回流冷凝管（夹套管内通入循环冷却液）、量程 -50 ℃～50 ℃ 的温度计。安装完毕后加入3.6 L 液氨，冷却到 -40 ℃ 以下，因液氨挥发体积减少，补足液氨到 3.2 L, 继续冷却到 -40 ℃ 以下，加入冷却到 2 ℃ 左右的纯化水 0.72 kg ，降温到 -35 ℃ 以下。加入D(-)-苯甘氨酸 80 g （ 0.53 mol ），控制内温不高于 -25 ℃ 条件下分 3～5 次加入 40 g金属钠粒（ 1.74 mol ，预先剪切成 5 mm×5 mm 颗粒），加完后保温反应 1 h 以上，取样检测D(-)-苯甘氨酸残留，苯甘氨酸残留小于 1% 时停止反应，若苯甘氨酸大于 2% 时需适量补加金属钠，直到苯甘氨酸小于 1.5% 为止。反应完毕后，慢慢升温将液氨蒸掉。最后在30 ℃ 左右抽真空将残余的氨气脱除干净，冷却下加入盐酸调节 pH 到 0.8 以下，搅拌溶清，加入 4 g活性炭和 0.2 g EDTA 二钠搅拌脱色 30 min 以上，过滤， 100 mL 纯化水洗涤滤饼，合并过滤液和洗液得到待结晶液。在搅拌条件下，向待结晶液中慢慢滴加氨水调节 pH 直到 pH 值在 1.2～1.3 ，停止滴加氨水，搅拌 15 min 以上，此时带光泽的晶体不断析出，养晶完成后控制内温不超过 35℃ 条件下继续慢速滴加氨水直到 pH 值在 6.6～6.8 为止。将体系降温到 15 ℃ 以下搅拌 30 min ，过滤，抽干，用 100 mL 纯化水洗涤滤饼两遍，充分抽干。将湿品在 80 ℃ 以下鼓风干燥得到亮白色 74.8 g D(-)-双氢苯甘氨酸（ 0.489 mol ），收率92.26% ， (R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸中 4,5- 二氢环己烯甘氨酸残留量为 1.15% 。产物 m.p. 261 ℃, [a] 20 D = -160°（ C=1,1 mol/L HCl ） , 与 CAS26774-88-9 中熔点、比旋光度要求一致。

结果与讨论

控制液氨中铜离子等金属离子成分有利于反应中各物料配比的精确化，减少补加金属钠的几率有利于控制副产物 4,5- 二氢环己烯甘氨酸生成。通过调整液氨与纯化水的混合条件及两者的比列，形成与原料D(-)-苯甘氨酸和还原剂金属钠构成的投料组合为液氨：纯化水：D(-)-苯甘氨酸：金属钠 =80:18:2:1 ，这一比例不仅可以保证实验的稳定进行，减少补加金属钠几率，而且在 -25 ℃ 反应条件下更可以良好控制4,5- 二氢环己烯甘氨酸生成量，再结合酸性条件下结晶这超越传统结晶方法的结晶方式，致使生产出的 (R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸中 4,5- 二氢环己烯甘氨酸残留量在 1.2% 以下，收率 92% 以上。

改进后的工艺可以非常稳定地生产出 4,5-二氢环己烯甘氨酸限度低的 (R)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸，从而可以有保障地生产出符合欧洲药典标准的头孢拉定药品，增强国产头孢拉定国际市场的竞争力。