3-碘苄胺盐酸盐的制备

背景及概述

烷基苄胺类衍生物是由 MTDLs 策略(多靶点导向药物)，设计合成具有胆碱酯酶抑制能力、抗氧化能力和金属离子螯合能力的多功能氧杂蒽酮-烷基苄胺衍生物一部分。3-碘苄胺盐酸盐是一种有用的合成中间体。它可用于制备各种腺苷A3受体的激动剂。常用于腺苷衍生物的制备。3-碘苄胺盐酸盐英文名称：3-Iodobenzylamine hydrochloride，中文别名：3-碘苯甲胺盐酸，CAS号：3718-88-5，分子式：C7H9ClIN，分子量：269.511，外观与性状：白色至淡黄色晶体粉末。属于高纯有机试剂，该物质通常对水是不危害的，若无政府许可，勿将材料排入周围环境，常温常压下稳定常温，避光，通风干燥处，密封保存。

制备

现有的制备工艺中，3-碘苯甲胺盐酸盐的合成路线主要有以下2条：一是利用刘卡特（Leuckart）反应合成。该反应需要在高温条件下进行，各步反应的转化率不高；二是采用肟化、还原进行制备。该反应需要价格昂贵的Pd／C催化剂。而且操作繁琐。因现有工艺条件苛刻、收率低、成本高。限制其广泛应用。笔者在参照文献[1]的基础上。对其合成工艺条件进行改进。选择3-碘苯甲醛与盐酸羟胺为原料，经肟化、还原及成盐反应合成3-碘苯甲胺盐酸盐。此合成路线工艺流程简便、反应条件温和易于控制、操作简单易行、原料易得，3-碘苯甲胺盐酸盐总收率达89．7％。高于文献报道水平。3-碘苄胺盐酸盐的合成反应式如下图：

图1 3-碘苄胺盐酸盐的合成反应式

实验操作：

3-碘苯甲醛肟（3）的合成

向100 mL三口烧瓶中加入15．2 g（0．1mol）3-碘苯甲醛、7．6 g（0．1lmol）盐酸羟胺、9．9 g（0．12mol）醋酸钠及40mL蒸馏水，室温下剧烈搅拌，10分钟后反应体系中有白色粉状固体出现。3小时后停止反应，将反应瓶置于冰水浴下，充分冷却，抽滤，用少量冷水洗涤滤饼，抽滤得到白色针状结晶，真空干燥箱中于50℃干燥过夜。最后得到16．2 g白色固体，

3-碘苯甲胺盐酸盐（1）的合成

向100 mL三口烧瓶中加入8．4 g（0．05 mol）3-碘苯甲醛肟．2．9 g Raney镍及50mL乙醇，常压下通入氢气，于室温下剧烈搅拌5小时。冷却后迅速抽滤，滤渣为Raney镍催化剂，回收循环使用。滤液加入加％盐酸溶液30 mL至溶液pH=1，析出棕色晶体。过滤粗品用乙醇（30 mL）进行重结晶2次，抽滤并干燥，得到8．8 g浅棕色产物3-碘苯甲胺盐酸盐，收率为92．7％。

结果与讨论

3-碘苯甲醛肟（3）的合成合成条件优化

反应原料对3-碘苯甲醛肟合成收率的影响

在肟化反应过程中，分别选用盐酸羟胺和硫酸羟胺作为原料（以所含羟胺摩尔数计算），在其他条件不变的情况下，考察了3-碘苯甲醛肟收率。造成收率不一样的原因可能是使用不同的原料反应时生成了不同的盐，而肟在不同盐溶液中得溶解度不同，而且氯化钠在水中的溶解度随温度变化很小，因此与盐酸羟胺反应生成的肟更容易在低温下进行分离。

反应温度对3-碘苯甲醛肟合成收率的影响

在反应过程中，温度是影响反应收率的一个重要因素。研究表明，反应温度为45℃时收率较好，继续增加反应温度，收率提高略有降低。因此反应温度选择45℃。

反应时间对3-碘苯甲醛肟合成收率的影响

该反应属于亲核取代反应，反应时间对收率影响较大。研究结果表明，随反应时间延长产物收率提高，反应3小时收率可达96．8％。继续延长反应时间，收率略有降低。

不同摩尔比对3-碘苯甲醛肟合成收率的影响

在反应中。通常采用廉价易得的原料稍微过量，使价格较贵的原料充分的转化来提高目标产物收率。本实验采用增加价廉的盐酸羟胺来增加3-碘苯甲醛的转化率，研究结果表明，当n（3-碘苯甲醛）：n（盐酸羟胺）=1：1.1时。3-碘苯甲醛的转化率较好，3-碘苯甲醛肟的收率。

3-碘苯甲胺盐酸盐（1）的合成务件优化

反应温度对3-碘苯甲胺盐酸盐合成收率的影响

研究结果表明，对于该反应来说，温度对收率的影响不大，因此反应温度选择室温即可。

2反应时间对3-碘苯甲胺盐酸盐合成收率的影响

该氢化还原反应的反应时间对收率影响较大。研究结果表明，随反应时间延长产物收率提高，反应5小时收率92．7％。继续延长反应时间，收率无明显提高。故选反应时间为5小时。

不同催化剂对3-碘苯甲胺盐酸盐合成收率的影响

在3-碘苯甲胺盐酸盐合成中，传统方法采用价格昂贵的Pd／C作为催化还原剂。笔者选择价格较低的兰尼镍（Raney nickel）、金属钠、锌粉及铁粉4种还原剂进行比较，发现以兰尼镍为催化还原剂时收率高，产物纯度高，反应选择性较好，易操作。

结论

该方法采用兰尼镍（Raney Ni）作还原催化剂，总收率达89．7％。高于有关文献报道的水平。研究表明，改进后的合成工艺条件，简化了工艺流程。提高了收率。由于溶剂单一，后处理方便，利于溶剂的回收与套用，降低了生产成本，减少了对环境的污染，适合工业生产。

参考文献

[1] Hoefnagel, A. J.; Vos, R. H. de; Wepster, B. M. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1992 , vol. 111, # 1 p. 22 - 28