盐酸丫啶的制备

背景及概述

吖啶类化合物是一类具有氮蒽母核大环的共轭结构化合物，具有一定的荧光性，在荧光染料和生物医药等行业有广阔的应用前景。盐酸吖啶及其衍生物是一类具有刚性平面结构的吖啶类化合物，具有一定的药理活性，在细菌的临床诊断中具有重要的应用价值。如盐酸丫啶的衍生物盐酸他克林，其化学名1，2，3，4-四氢基-9-氨基吖啶盐酸盐在治疗老年性痴呆症方面有不少的报道，但是由于存在合成困难，临床显示有副作用等原因，在国内一直没有上市。吖啶橙化学名称3，6-(二甲胺基)吖啶盐酸盐，吖啶橙最早由德国伦哈达公司研制成功，主要用于棉纱、丝绸的印染以及皮革、纸张的着色。后来，在分析上用作萤光指示剂，医学上用作肿瘤细胞和其它菌体的染色，工业上用作烯烃悬浮法聚合的防粘釜剂等。近年来，应用领域正在逐渐扩大。本文目标化合物盐酸吖啶英文名称：acridine，hydrochloride，中文别名：盐酸氮(杂)蒽；吖啶盐酸盐水合物，CAS号：17784-47-3，分子式：C13H10ClN，分子量：215.678。盐酸丫啶作为有机试剂还可用于检测试钴、铁、锌等元素含量。

制备

合成盐酸吖啶的工艺主要有以下几条途径：以苯胺为原料，先与甲醛缩合。再经硝化、还原、闭环、盐析而成；以苯为原料，先硝化，再经还原、缩合、闭环、盐析而成。比较两种方法，前者硝化收率较高，但异构体不易分离。还原不完全，总收率较低；后者硝化收率与前者接近，而对位异构体的分离却十分容易，因此较为实用。本文以苯为原料经硝化制备硝基苯，后还原制得苯胺，经酰化、缩台、闭环制备吖啶，最后与氯化氢气体成盐等工序合成目标化合物盐酸吖啶，此工艺路线是可行的，通过试验确立了各项工艺参数[1]。盐酸丫啶的合成反应式如下图：

图1 盐酸丫啶的合成反应式

实验操作：

方法一、

吸附氯化氢气体的乙醇液的制备

向250mL的三口烧瓶中加入10g氯化铵，小心量取5mL浓硫酸加入恒压滴液漏斗，打开漏斗下端缓慢地滴加浓硫酸，产生的氯化氢气体就会经过氯化钙干燥管导入100mL冰浴的乙醇液中。反应完全转化时，理论上100mL乙醇可以吸附6．8g氯化氢气体。

吖啶盐酸盐的制备

取100mL的单口烧瓶，加入吖啶5mmol(0．8961g)，在冰浴条件下加入40mL上述已制备好的吸附氯化氢气体的乙醇液，搅拌至沉淀产生，然后减压蒸馏除去溶剂，得到棕黄色固体即为吖啶盐酸盐。

方法二、

硝基苯的合成

将苯移入带有搅拌装置的三口烧瓶，在低温下与适量浓硫酸混溶。将预先配制好的浓硝酸与浓硫酸的混合酸徐徐加入，继续搅拌在0℃以下保持反应数小时。将此硝化液倾入大量盐水中稀释，硝基苯即以浅黄色结晶析出，过滤除去母液用碳酸钠中和至硝基苯全部呈桔红色结晶。析出过滤，水洗并收集之。

苯胺的合成

在剧烈搅拌下硝基苯溶于适量稀硫酸溶液，在60℃以下加入适量铁粉，还原反应数小时后过滤除去铁泥沉渣。母液用碳酸钠中和至中性。冷却后用乙醚萃取。蒸出乙醚后减压精馏，收集所需要的馏份。

乙酰胺基苯的合成

苯胺在剧烈搅拌下溶于适量冰醋酸，徐徐加入乙酐，在35-40℃条件下反应数小时。将反应液倾入大量冷水中稀释，用15％氢氧化钠中和至中性，乙酰胺基苯即以灰白色针状结晶析出，然后过滤，水洗，干燥之。

2，2-乙酰胺基-二苯甲烷的合成

先将配制好的25％稀硫酸倾入带有搅拌的三口烧瓶内，逐渐加入乙酰化工序所制备的乙酰胺基苯，完全溶解后在40℃以下徐徐加入定量甲醛保持反应，反应液变粘稠并开始有白色晶体析出时，将反应液倾入适量冷水稀释，用15％氢氧化钠中和至缩合物完全析出，然后过滤，水洗并收集之。

盐酸丫啶的合成

在剧烈搅拌下将缩合工序制备的2，2-乙酰胺基-二苯甲烷溶于20％稀硫酸，徐徐升温至95--115℃，保持反应直至溶液颜色呈深红色时为止。然后将反应液倾入适量冷水稀释，再用25％碳酸钠中和至橙黄色沉淀全部析出。过滤，收集沉淀物，将其重新溶于稀盐酸，再加适量二氯化锌和氯化钠，吖啶盐即以棕红色絮状物析出。将此絮状物过滤收集之。

结论

以苯为原料经硝化、还原、酰化、缩台、团环成盐等工序合成盐酸吖啶，工艺路线是可行的，通过试验确立了各项工艺参数。团环成盐工序采用常压法，工艺控制较为简便，但收率偏低。为提高产品总收率降低原料消耗、回收付产物、消除。三废’污染。在转入中试生产前，可考虑作如下改进实验：

(1)闭环成盐工序改用加压法。介质由硫酸改为稀盐酸。并对反应压力、反应温度、介质酸用量及浓度、盐析条件等进行多因素考察补充实验。

(2)硝化反应结束后，先从反应液中分离出对位体，然后对母液的酸度进行适当调整后即可还原制备苯胺。而不必将硝基物提取出来。

(3)各工序产生的硝基苯、废硫酸、废乙酸乙醚萃取液、饱和盐水等需回收套用或出售。

参考文献

[1] Chemistry - A European Journal, , vol. 15, # 15 p. 3882 - 3888