3-碘-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶的制备和应用

背景及概述^[1]

3-碘-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶是一种有机中间体，可由1H-吡咯并[3,2-b]吡啶碘代后得到。3-碘-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶可用于制备血浆激肽释放酶抑制剂。

制备^[1]

向1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3.0g，25.4mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中添加NIS(6.3g，27.9mmol，1.1当量)。几分钟后发生沉淀。在室温下继续搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，并用少量THF洗涤。将所得固体真空干燥，得到3-碘-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶(5.8g，93.5％)。

应用^[1]

3-碘-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶制备血浆激肽释放酶抑制剂N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的方法如下：

将3-碘-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶(2.1g，10mmol，1当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(2.9g，12mmol，1.2当量)和K2CO3(2.8g，20mmol，2当量)在DMF(60mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用水洗涤，并通过过滤收集所得沉淀物，得到3-氯-6-(3-碘-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基甲基)-喹啉(2.9g，69％)。

将3-氯-6-(3-碘-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基甲基)-喹啉(2.9g，6.91mmol，1当量)、Zn(CN)2(1.62g，13.8mmol，2当量)和Pd(PPh3)4(0.8g，0.69mmol，0.1当量)在DMF(50mL)中的混合物在130℃、N2气氛下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩该混合物。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1至1/2，v/v)纯化，得到呈灰白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(0.8g，36.4％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(0.8g，2.5mmol，1当量)、水(2mL)、乙酸(2mL)和硫酸(2mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。然后将混合物用水(50mL)稀释，用10％NaOH溶液调节至pH 4。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，并在120℃下干燥3h。将固体在EtOAc(50mL)中研磨，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(144mg，17.1％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(144mg，0.63mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(105mg，0.47mmol，1.1当量)、HATU(194mg，0.51mmol，1.2当量)和TEA(0.24mL，1.7mmol，4.0当量)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝14/1，v/v)纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(118mg，59％)。LRMS(M+H+)m/z计算472.2，实测472.1。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.85(d,1H),8.75(t,1H),8.53(d,1H),8.48(s,1H),8.42(d,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.79(s,1H),7.68(d,1H),7.21(dd,1H),6.16(s,1H),5.80(s,2H),

参考文献

[1] [中国发明] CN201780055678.1 治疗性抑制化合物