(R)-2-氨甲基-1-N-Boc-吡咯烷的制备

背景及概述

2-氨甲基吡咯烷是治疗精神疾病药物左舒必利的重要中间体，也是手性催化剂的一种双胺配体。其制备工艺近年来受到医药界广泛的重视。(R)-2-氨甲基-1-N-Boc-吡咯烷英文名称：(R)-2-(Aminomethyl)-1-N-Boc-pyyrolidine，CAS号：259537-92-3，分子式：C10H20N2O2，分子量：200.28。

制备

以 D-脯氨酸为原料改进方法合成标题化合物，经过选择性 N-烷基化合成（R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸，（R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸在吡啶催化下与二碳酸二叔丁基酯 （Boc2O）和碳酸氢铵反应直接形成 （R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酰胺，（R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酰胺经硼氢化钠／四氯化钛还原得到 （R）-1-叔丁氧羰基-2-氨甲基吡咯烷。合成过程中我们采用了一步完成的酰胺化新方法从而缩短了路线，硼氢化钠／四氯化钛代替四氢铝锂还原提高产率，大大降低成本。同时我们采用了条件比较温和的合成方法，所有操作均在室温下进行，避免了右旋体的产生，保证了产物的光学活性[1]。(R)-2-氨甲基-1-N-Boc-吡咯烷的合成路线图如下图：

图1 (R)-2-氨甲基-1-N-Boc-吡咯烷的合成路线图

实验操作：

（R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸 （1）的合成

方法一、

将D-脯氨酸和氢氧化钾投入300ｍL异丙醇，室温条件下搅拌至完全溶解，30分钟内慢慢滴加二碳酸二叔丁基酯，继续搅拌反应 6小时，检测反应完全，混合物用浓盐酸中和至pH值5～6，然后加入200ｍL甲醇搅拌1小时，抽滤混合液，滤饼分别用50ｍL甲醇洗滤饼两次，合并滤液用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得白色固体，无水甲醇／无水乙醚 （1∶5）结晶得白色固体（R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸。

方法二、

带有搅拌装置的三口烧瓶中加入D-脯氨酸和由碳酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲溶液200 mL，冰浴，滴液漏斗滴加二碳酸叔丁酯。并于30℃水浴中搅拌反应22 h。反应物用乙醚(100 mL×2)萃取除去未反应的二碳酸叔丁酯，得到的水相用3mol／L盐酸水溶液调节pH值2-3，后用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发仪除去溶剂，得到（R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸。

（R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酰胺 （2）的合成

氮气保护下将（R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸、二碳酸二叔丁基酯、碳酸氢铵和 300ｍL乙腈混合均匀，滴加吡啶，混合物室温搅拌5小时反应完全，将反应液25℃减压浓缩至100ｍL，加入200ｍL水和200ｍL二氯甲烷萃取，水层用100ｍL二氯甲烷洗3次，合并有机层并用100ｍL饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂得淡黄色固体，正己烷／二氯甲烷 （4∶1）结晶得白色固体产物。

（R）-1-叔丁氧羰基-2-氨甲基吡咯烷 （3）的合成

冰浴搅拌下，向（R）-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酰胺和硼氢化钠的200ｍL的1，4-二氧六环混合液中，滴加四氯化钛，40分钟滴毕。室温下搅拌反应 12小时后检测反应完全，冰浴下加 100ｍL冰水终止反应，混合液中加入 10％氢氧化钠溶液至pH值10～11之间，分别用 200ｍL乙醚萃取 3次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，20℃减压蒸除溶剂得淡黄色油状物，减压蒸馏油状物收集馏分得无色液体产物(R)-2-氨甲基-1-N-Boc-吡咯烷。

结论

酰胺化过程中反应条件比较温和，与传统的合成酰氯、液氨酰胺化相比，反应更加安全清洁；无水无氧操作有利于减少副反应提高产率，该操作过程在工业放大中应容易实现。还原过程中，使用硼氢化钠／四氯化钛代替四氢铝锂还原可提高产率并降低成本，同时反应中生成硼烷金属配合物安全无污染，适于放大生产。该方法步骤少收率高成本低，所得(R)-2-氨甲基-1-N-Boc-吡咯烷化合物光学活性良好，因此该方法有很好的应用前景。

参考文献

[1] WO2005/84667 A1, ;