6-氧-1,4,5,6-四氢吡哒嗪-3-羧酸的制备和应用

发布日期:2022/6/6 11:04:05

背景及概述^[1-2]

6-氧-1,4,5,6-四氢吡哒嗪-3-羧酸是一种有机中间体，可由α-酮戊二酸为原料通过两步制备得到。6-氧-1,4,5,6-四氢吡哒嗪-3-羧酸可用于制备6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯。哒嗪类化合物是一类具有高效除草、杀虫杀螨、植物生长调节等活性的杂环化合物，同时也具有较强的降压、强心、抗病毒、抗癌等生理活性。6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯它的化学和生物化学特性已使它成为抗肿瘤、抗病菌和农业杀虫剂等方面的重要药物和中间体，是制备硬脂酰CoA去饱和酶来治疗肥胖病的重要中间体，具有广泛的应用前景。

制备^[2]

6-氧-1,4,5,6-四氢吡哒嗪-3-羧酸(2)的制备

α-酮戊二酸 2.2g 加入到装有 5 mL 水的单口瓶中，室温搅拌下缓慢滴加 9 mL水合肼(3~4 min)，溶液慢慢变为淡黄色，搅拌30 min后放入冰箱中，3 h 后抽滤，得白色粉末2.07 g，产率 98.1 %。m.p. 265 ℃。直接用于下步反应。

应用^[1-2]

应用一、

6-(5-(6-(1H苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)八氢吡咯[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为具有靶向羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白质2路径的化合物；所述化合物可结合于LANCL2蛋白质、并且在各种疾病病状中实现有益反应，其可以用于治疗多种病状，包括代谢和传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。

6-氧-1,4,5,6-四氢吡哒嗪-3-羧酸可用于制备化合物6-(5-(6-(1H苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)八氢吡咯[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，方法如下：

将原料(6-(1H苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐60mg(1eq)投至反应瓶中，加入2ml无水DMF，加入原料6-氧-1,4,5,6-四氢吡哒嗪-3-羧酸23.04mg(1eq),搅拌加入T3P103.2mg(50％EA溶液，1.5eq)，DIPEA83.7mg(3eq),30OC搅拌过夜，次日，LC-MS反应完。后处理：将反应液倒入20ml冰水中搅拌，加入二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有机层，饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至干，得残余物经过柱(DCM:MEOH＝0---5％)得到产物，再经厚层析板分离(DCM:MEOH＝95：5)得纯产物19.6mg。收率：26.4％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝458.2。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.42(ddd,J＝7.9,4.6,0.9Hz,1H),8.14(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.88–7.82(m,1H),7.69(d,J＝40.9Hz,2H),7.34(d,J＝4.9Hz,2H),4.24–3.52(m,8H),3.12(dddd,J＝14.9,12.4,4.0,2.1Hz,2H),2.91–2.79(m,2H),2.61–2.45(m,2H).

应用二、

6-氧-1,4,5,6-四氢吡哒嗪-3-羧酸制备6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯的方法如下：

6-氧-1,4,5,6-四氢吡哒嗪-3-羧酸(3)的制备

2 g(2)加入 20 mL 冰醋酸中，搅拌下慢慢滴加溴素，控温50 ℃，滴加溴素时为红色，慢慢反应变为乳白色，加完以后反应 1 h，冷却抽滤，乙酸乙酯洗，再水洗，得白色固体 1.96 g，收率 98 %。 m.p.246 ℃。 1HNMR(400 MHz， CDCl3 )，δ:10.051(s， 1H， OH)； 3.951(s， 1H， CH3)； 8.115～8.137(d，1H， CH)； 8.242～8.269(d， 1H， CH)。

6-羟基哒嗪-3-羧酸甲酯(4)的制备

在 10 mL 甲醇中搅拌下加入 1.28 g(3)，溶解后慢慢滴加1.1 倍量的浓硫酸，回流反应 4.5 h，冷却，有固体析出，抽滤，得白色固体 1.32 g，收率 95 %， m.p.226 ℃。

6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(5)的制备

将 1 g(4)加入单口瓶中，搅拌下加入 25 mL 三氯氧磷，回流反应 1 h，蒸干三氯氧磷后搅拌下加入 30 mL 冰中，再加入0.1 g 活性炭搅拌半小时抽滤，滤液用碳酸钠溶液调 pH 至 7~8，有淡黄色固体析出，抽滤，水洗得 0.80 g，收率 71 %， m.p.192℃，纯度 98.5 %(HPLC)。1HNMR(400 MHz， CDCl3 )， δ:3.951(s，3H， CH3)； 8.113～8.135(d， 1H， CH)； 8.247～8.270(d， 1H，CH)。