1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯的制备

发布日期:2022/6/1 11:01:04

背景及概述

1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，是很多药物及辅助剂的重要合成原料。用于酪氨酸激酶及一些蛋白激酶抑制剂等的制备。其衍生品可作为一种蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂。中文名称：1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯，中文同义词：1-BOC-1,7-二氢-螺[4.4]，英文名称：Tert-butyl1,7-diazaspiro[4,4]nonane-1-carboxylate，CAS号：885268-47-3，分子式：C12H22N2O2，分子量：226.32。

制备

尽管在近十年来已经有许多的合成方法报道，但真正高效、低成本的方法仍然是相对较少。鉴于已有制备方法的各种局限性，开发一种操作简便、高效廉价且易工业化生产的合成方法具有重要的科学研究意义。本论文对1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯的合成进行研究，以1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷及二碳酸叔丁酯为起始物料制备目标化合物[1]。1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯的合成反应式如下图：

图1 1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯的合成反应式

实验操作：

步骤一、

带有搅拌装置的三口烧瓶中加入1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷和由碳酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲溶液200 mL，冰浴，滴液漏斗滴加二碳酸叔丁酯。并于30℃水浴中搅拌反应22 h。反应物用乙醚(100 mL×2)萃取除去未反应的二碳酸叔丁酯，得到的水相用3mol／L盐酸水溶液调节pH值2-3，后用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发仪除去溶剂，得到无色油状物液体1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯。

方法二、

在100ml干燥的三径圆底烧瓶上分别装置温度计、滴液漏斗和冷凝管，依次加入1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、丙酮，在35℃下搅拌30分钟.。将反应体系用冰盐浴冷却至-10℃，加入氢氧化钠水溶液后搅拌，当反应温度下降至-5℃时，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯，控制体系温度为0℃，约40分钟滴加完毕，继续搅拌1小时。将反应液水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，固体用乙酸乙酯 / 石油醚重结晶，得产品1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯。