(4,4-二氟环己基)甲醇的制备和应用

背景及概述^[1]

(4,4-二氟环己基)甲醇是一种有机中间体，可由4，4-二氟环己烷甲酸乙酯用四氢铝锂反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

在氮气气氛中，将4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(10g，52.03mmol)溶于 THF(100mL)中，并冷却至1℃。将LAH(57.2mL，57.23mmol)逐滴加入到该 溶液中，加入速度应该使温度保持低于10℃。使得到的混合物达到20℃，并 在该温度下搅拌大约1小时。然后将反应混合物冷却至10℃，通过连续缓慢 地加入2.2mL水、2.2mL的15w/v％NaOH水溶液和6.6mL的水来小心地淬 灭，并在20℃搅拌30分钟。过滤除去固体，并用THF洗涤。用MgSO4干燥反 应溶液，真空蒸发，得到粗品(4，4-二氟环己基)甲醇(7.22g，92％)。 1HNMR(400MHz，cdcl3)δ1.21-1.38(m，2H)，1.44(s，1H)，1.51-1.90(m，5H)， 2.04-2.18(m，2H)，3.52(d，2H)。

报道二、

将4,4-二氟环己甲酸(500mg,3.1mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冰浴下滴加硼氢化 钠(120mg,3.2mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液，滴毕后反应液室温反应1小时。往反应液滴加三 氟化硼乙醚(0.38mL,3.1mmol)后室温反应过夜。反应液用乙醇(12mL)淬灭，二氯甲烷萃取 (10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩 得到黄色液体状标题化合物(450mg,98.0％)。

应用^[1]

(4,4-二氟环己基)甲醇可用于制备化合物2-((4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲氧羰基)哌啶-4-甲酸，该化合物是一种作为治疗剂的异噁唑-3(2H)-酮类似物。制备方法如下：

步骤1：4-(溴甲基)-1，1-二氟环己烷

在氮气气氛中，将(4，4-二氟环己基)甲醇(7.22g，48.08mmol)和三苯基 膦(25.2g，96.16mmol)溶于DCM(75mL)中，并冷却至0℃。将四溴化碳 (31.9g，96.16mmol)溶于DCM(75mL)中，并加入到该反应混合物中。将混 合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。将戊烷(250mL)加入到橙色残余物中， 导致三苯基氧膦沉淀。滤出灰白色固体。蒸发滤液，在ISOLUTE硅胶快速 柱(50g)上纯化。戊烷而后EtOAc∶戊烷(1％EtOAc)用作洗脱液。分离4-(溴 甲基)-1，1-二氟环己烷(5.48g，54％)。1HNMR(400MHz，cdcl3)δ1.32-1.46(m， 2H)，1.64-1.84(m，3H)，1.90-1.99(m，2H)，2.05-2.18(m，2H)，3.31(d，2H)。

步骤2：((4，4-二氟环己基)甲基)溴化锌(II)

将锌粉(1.43g，21.87mmol)加入到干燥烧瓶中，并在70℃、在真空中加 热30分钟。加入无水DMA(29mL)和碘(0.092g，0.37mmol)，并将混合物在 70℃加热，直到红褐色消失为止(大约5分钟)。加入4-(溴甲基)-1，1-二氟环己 烷(3.1g，14.55mmol)，并继续加热大约42小时。在下一个转化中使用得到 的溶液。

步骤3：2-((4，4-二氟环己基)甲基)异烟酸甲酯

在氮气气氛中，向2-氯异烟酸甲酯(1.664g，9.7mmol)和二(三叔丁基膦) 合钯(0)(198mg，0.38mmol)中加入四氢呋喃(10mL)。向得到的溶液中加入 新制备的((4，4-二氟环己基)甲基)溴化锌(II)(14.55mmol，0.5M，在29mL DMA中)，并将得到的褐色混合物加热到60℃，保持4小时。用乙酸乙酯稀 释反应混合物，用饱和的NaHCO3(2次)、饱和的NH4Cl和盐水洗涤。用 MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。将残余物溶于DCM中，并加入到SCX-2 阳离子交换柱上。将柱用DCM、MeOH洗涤，而后用NH3/MeOH洗脱。蒸发 NH3/MeOH层，剩余黄色油状的2-((4，4-二氟环己基)甲基)异烟酸甲酯(2g， 67％)。1HNMR(400MHz，cdcl3)δ1.30-1.46(m，2H)，1.58-1.79(m，4H)，1.87 -2.14(m，3H)，2.82(d，2H)，3.96(s，3H)，7.65-7.73(m，2H)，8.70(d，1H)。MS m/z 270(M+H)+

步骤4：2-((4，4-二氟环己基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐

将2-((4，4-二氟环己基)甲基)异烟酸甲酯(5g，18.6mmol)用HCl(4M，在 二噁烷中)处理，蒸发，得到2-((4，4-二氟环己基)甲基)-异烟酸甲酯盐酸盐(5.6 g，18.32mmol)，将其溶于MeOH(100mL)中，然后加入氧化铂(IV)(0.416 g，1.83mmol)。将混合物在B üchi氢化器中、在5bar下氢化过夜。滤出催化 剂，蒸发溶剂，得到2-((4，4-二氟环己基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(5.1 g，89％)。MS m/z 276(M+H)+

步骤5：2-((4，4-二氟环己基)甲基)哌啶-1，4-二甲酸二甲酯

将2-((4，4-二氟环己基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(5.1g，16.36mmol) 溶于DCM(150mL)中，然后加入DIPEA(7.14mL，40.89mmol)。将氯甲酸甲 酯(1.803mL，22.90mmol)逐滴加入到该溶液中。在室温下搅拌该混合物2小 时。用0.1M HCl(100mL)和饱和的NaHCO3(100mL)洗涤该混合物，然后通 过相分离器干燥，蒸发，得到粗品2-((4，4-二氟环己基)甲基)哌啶-1，4-二甲酸 二甲酯(5.7g，105％)

步骤6：2-((4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲氧羰基)哌啶-4-甲酸

将2-((4，4-二氟环己基)甲基)哌啶-1，4-二甲酸二甲酯(5.7g，17.10mmol) 溶于乙腈(75mL)和水(1.5mL)中，然后加入溴化锂(11.88g，136.78mmol)。 将Et3N(9.53mL，68.39mmol)加入到该溶液中。将得到的黄色悬浮液回流加 热2小时。加入水(100mL)和MTBE(300mL)。分离各相，并将有机层用水(2 次)提取。用3.8M HCl将收集的水层酸化至pH1，并用MTBE(2次)提取。用 Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到白色固体状的2-((4，4-二氟环 己基)甲基)-1-(甲氧羰基)哌啶-4-甲酸(4.82g，88％)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201080025847.5 作为治疗剂的异噁唑-3(2H)-酮类似物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201410593507.2 联苯类化合物及其用途