2-四氢吡喃酸的制备

背景及概述

环状化合物在有机合成及生物活性分子中应用广泛。吡喃羧酸是一种具有优良潜在活性的母体结构，该类化合物具有较好的杀菌、除草和抗HIV酶等生物活性。正是如此，吡喃羧酸类化合物的合成及生物活性越来越引起化学家们的关注。2-四氢吡喃甲酸英文名称：Tetrahydropyran-2-carboxylicAcid，CAS号：51673-83-7，分子式：C6H10O3，分子量：130.142。2-四氢吡喃酸被广泛应用于医药化工中间体的合成。

制备

乙酮在AICl3催化下与顺丁烯二酸酐进行Friedel-Crafts酰基化，进一步去甲基化得到6-羟基-4-氧代-2_已烯酸，在碱性条件下，经自身环化得到4-氧代-2-四氢吡喃酸，最后在乙酸介质中，用Pd／C催化加氢得到2-四氢吡喃酸[1]。合成路线短、收率高、原料易得、条件温和、操作简单的特点，适宜工业化生产。

图1 2-四氢吡喃酸的合成反应式

实验操作：

6-羟基-4-氧代-2_已烯酸的合成

无水顺丁烯二酸酐(30g，0．26mol)、无水三氯化铝(86g，0．64mol)混合均匀，置于1L三颈瓶中，加入300mL的1，2-二氯乙烷，搅拌加热至60℃，保温30min，使其大部分溶解呈黄色溶液。保持温度不变，搅拌下缓慢滴加(30g，0．24moi)乙酮。60℃下搅拌至不再放出酸气体，液体呈深红色，并有固体生成，TLC检测原料点消失，约需5h。旋蒸蒸除1，2-二氯乙烷，冷却后缓慢加入100mI浓盐酸和500mI冰水的混合溶液，回流0．5h。冷却，抽滤，得到黄绿色固体。水洗，干燥，粗品在500mL乙酸乙酯中加热回流0．5h，冷却，过滤，干燥，95乙醇重结晶，得到黄色片状晶体43g，

4-氧代-2-四氢吡喃酸的合成

将6-羟基-4-氧代-2_已烯酸(10．5g，0．05mol)放入250ml烧瓶，加入5g碳酸氢钠溶于100mL水的溶液，搅拌溶解后，于45℃下反应1小时，TLC检测原料点消失。冷却，过滤，用稀盐酸调节pH值到1，搅拌，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，甲醇／水重结晶，得白色晶体8．5g。

2-四氢吡喃酸的合成

4-氧代-2-四氢吡喃酸(10g)溶于150mL冰醋酸中，加入放有5%Pd／C(2g)的高压釜中，通入氢气，于0．4MPa压力，75℃下反应，直到体系不再吸氢为止，TLC检测原料点消失。冷却，过滤，旋蒸除去溶剂，得黑色物，然后用乙醚溶解，用碳酸氢钠。萃取(3×150mI)，乙醚洗涤(3×150mI)，酸化，过滤，得到白色固体，甲苯重结晶，得到白色晶体8．2g。

结果与讨论

顺丁烯二酸酐用量对酰化反应的影响

以1，2-氯乙烷为溶剂，反应温度70℃，反应时间6h，催化剂AlCl。用量为乙酮的3倍摩尔条件下，考察了顺丁烯二酸酐用量对酰化收率的影响。当顺丁烯二酸酐与乙酮的摩尔比为1．3时，收率达到，进一步增加其用量，收率无改变。因此，选择顺丁烯二酸酐的用量为乙酮的1．3倍。

催化剂用量对酰化收率的影响

以1，2-二氯乙烷为溶剂，顺丁烯二酸酐的用量为乙酮的1．3倍，反应温度70℃，反应时间6h的条件下，考察了催化剂用量对收率的影响，当催化剂用量为乙酮的2．7倍时，收率达到，所以选择乙酮：顺丁烯二酸酐：AlCl3=1：1．3：2．7为原料配比。

反应温度对酰化收率的影响

在上述原料配比条件下，考察了不同温度对酰化收率的影响，由此可见，在70℃时进行反应，收率，而且后处理比较容易。在80℃进行反应，产生较多量的杂质，产品颜色较深，而且收率降低，因此选择70℃作为反应温度。

碱类型对环合反应收率的影响

环合时，碱的种类、用量和浓度对关环反应步骤的收率和后处理均有着非常大的影响，因此，很有必要对其进行详细研究。在碱量与原料的摩尔比为1．2，碱浓度为5%，50℃下反应1h，考察了不同类型的碱对环合反应收率的影响，使用氢氧化钾等强碱，产物呈粘稠状，难以过滤，而且收率很低。相反，使用碳酸氢钠，不仅收率高，而且产品容易过滤，重结晶后产品外观较白，因此，选择碳酸氢钠。作为环合反应的碱。

碱用量对环合收率的影响

在碱浓度为5%，50℃下反应1h，考察了碱用量对环合反应收率的影响，当碱的摩尔数为原料的1．1倍时，收率即达到，增加碱用量，收率不再增加，而且增加了溶剂的体积。因为在环合反应中，碱的作用是将酸成盐，将酚羟基形成离子，反应后，酚羟基部分的碱又复出，所以碱量只需略微过量即可，在这里起着催化剂的作用。

反应温度对环合反应收率的影响

以碳酸氢钠作碱，浓度为5%，碱与原料摩尔比为1．1，反应10h的条件下，考察了温度对环合反应收率的影响，反应温度为45℃时，收率达到，温度进一步升高，则形成副产物的量增加，后处理困难，因此选择45℃为反应温度。

碱浓度对环合收率的影响

碱浓度对环合反应的收率和后处理液有很大的影响，碳酸氢钠与原料摩尔比为1．1，反应温度为45℃下反应10h，考察了碱浓度对环合反应收率的影响，碱浓度为5g／100mI水时，产物收率，而且酸化后产物比较容易过滤，因此选择碱浓度为5%。

结论

综上所述，合成2-四氢吡喃酸的工艺条件为：酰化反应时，乙酮：顺丁烯二酸酐：AlCl3的摩尔比为1：1．3：2．7，反应温度70℃，反应时间6h时，收率达到86．7%；环合反应时，以1．1倍碳酸氢钠为碱，浓度为5%，反应温度为45℃，反应时间1h，收率达到81%。

参考文献

[1] Howe R ，Rao B S，andeChodnekar M S J．Med．Chem．1970，13 (2) ：169．