6-甲基-4-苯基色满-2-酮的制备和应用

背景及概述^[1]

6-甲基-4-苯基色满-2-酮即6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素，可由苄胺和3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮反应制备得到。有文献报道其可用于制备L-酒石酸托特罗定。L-酒石酸托特罗定是一种新型强效毒覃碱受体，可以竞争性地阻止卡巴胆碱引起的膀胱收缩。经过大量的药理实验和临床应用表明，L-酒石酸托特罗定对尿失禁具有疗效高，不良反应少的特点，因此近年来已经广泛用于治疗尿失禁。膀胱过度活动(Overactive Bladder)是引起尿失禁的主要原因，通常表 现为伴或不伴紧迫性尿失禁的尿频和尿急。膀胱过度活动是成年人膀胱控 制不良的一种常见原因，是一种普遍而又令人痛苦的问题，并影响到人们 的生活质量。这种病在妇女和老年人中发病率较高。毒覃碱受体被认为是 调节逼尿肌收缩的初始载体，故最常使用的治疗药物作用机理是阻滞毒覃 碱受体，达到降低非随意性逼尿肌收缩的目的(如抗毒覃碱类药物)。

制备^[1-2]

报道一、

在装有温度计和搅拌器的四口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入苄胺 (13.5g)、3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(10g)和100mL甲醇，搅 拌，加热至回流，回流反应3小时，冷却至室温，减压浓缩一部分甲醇，过滤， 真空干燥得到13.1g白色固体产品，收率90％。1H-NMR(DMSO)：2.15(3H，s)， 2.8-2.9(2H，m)，4.15-4.25(2H，m)，4.8-4.88(1H，m)，6.63-6.68(1H，m)，6.78-6.83(1H，m)， 6.88-6.94(2H，m)，7.0(1H，s)，7.12-7.2(4H，m)，7.21-7.29(4H，m)，8.35-8.4(1H，m)， 9.15(1H，s).

报道二、

在500ml的三口瓶中，加入肉桂酸(100g，0.675mol)与对甲酚(76g， 0.704)，搅拌下加热至100℃，并维持在此温度下搅拌30min后，慢慢滴加 浓硫酸(16ml，0.27mol)，滴毕，慢慢加热至140～150℃，并维持在该反应 下反应6h，冷却后，分去硫酸层，加入500mL二氯甲烷，有机层用10％ 碳酸钠水溶液中和到弱碱性，分出有机层，常压蒸馏，并回收二氯甲烷后， 得到的残留物用乙醇-水(250ml∶20ml)重结晶，得白色结晶约150g以上， 收率：93％，熔点：81～83℃。

应用^[2]

一种制备化学式为(I)的托特罗定的方法， 包括下列步骤：

a.对甲酚和肉桂酸在硫酸催化下发生加成缩合反应得到化学式为(II)的6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素；

b.化学式为(II)的6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素在溶剂中、在还原剂和催化 剂存在下，经开环反应制得化学式为(III)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙 醇，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或异丙醚中的一种 或一种以上的混合溶剂，所述还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾，所述催化 剂选自碘、氯化锌、三氯化铝或三氟化硼乙醚；

c.化学式为(III)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇与卤代试剂发生卤代 反应，得到化学式为(IV)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷，其中所 述卤代试剂选自三溴化磷、四溴化碳、三氯化磷、三氯氧磷或氯化亚砜；

d.化学式为(IV)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷与羟基保护基反 应，制得化学式为(V)的3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷，其 中所述的羟基保护基选自酯类、硅醚类或苄醚类，化学式(IV)中R代表羟基 保护基；

e.化学式为(V)的3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷在溶剂中 与二异丙胺发生偶联反应，制得化学式为(VI)的N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基保 护基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，其中所述的溶剂选自乙腈、乙二醇二甲醚、 甲苯、二甲苯或二甲基甲酰胺；

f.化学式为(VI)的N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基丙 胺脱除羟基保护基后，制得所述化学式为(I)的托特罗定。

参考文献

[1] [中国发明] CN201010225717.8 一种RS-托特罗定的制备方法及中间体化合物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200610029492.2 一种制备托特罗定及其L-酒石酸盐的方法【公开】/一种制备托特罗定的方法【授权】