4-氰基哌啶盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

4-氰基哌啶盐酸盐的游离碱4-氰基哌啶(CAS号4395-98-6)是制备具有药物功效的活性成分(例如，参见US 8,642,634；DE 3031892；J.Med.Chem.46(2003)5512-32；WO 2004/092124；WO 2009/016410；WO 2010/104899)和制备农用化学活性成分(WO 2013/098229)的重要中间体。在许多合成中，除了4-氰基哌啶之外，原则上也可以使用其盐如4-氰基哌啶盐酸盐(CAS号240402-22-3)或三氟乙酸盐(CAS号904312-79-4)，例如，通过加入有机碱或无机碱而使得游离4-氰基哌啶原位释放。

制备^[1]

报道一、

在20℃下，在5分钟内，将11.9g[75.7mmol]二丁基甲酰胺(99％)加入到10g[75.7mmol]4-哌啶甲酰胺(97％)于50ml乙酸正丙酯的悬浮液中。5分钟后，在20℃下，开始添加18.91g[158.9mmol]亚硫酰氯。该添加需要45分钟，其中温度在20℃下保持恒定。添加结束后，在20℃下将混合物再搅拌18小时。将悬浮液过滤并将滤渣用乙酸正丙酯洗涤。干燥后，剩余8.55g无色固体。通过定量NMR光谱分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为95％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的73％。

根据离子色谱法(IC)，氯化物含量为：26.4％(计算值：24.8％)，1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δ＝1.91-2.13(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.97-3.00(m,2H),3.12-3.2(m,3H),9.27(s,br,2H)ppm.

报道二、

于1升带夹套的容器中，在20℃下，在10分钟内，将111.56g[0.702mol]二丁基甲酰胺(99％)加入到92.8g[0.702mol]4-哌啶甲酰胺(97％)于450ml乙酸正丙酯的悬浮液中。5分钟后，在20℃下，开始添加175.46g[1.475mol]亚硫酰氯。该添加需要60分钟，其中温度在20℃下保持恒定。添加结束后，在20℃下将混合物再搅拌18小时。将悬浮液从反应器中倒出并过滤。将滤饼每次用150ml乙酸正丙酯洗涤三次，然后干燥。得到83.07g无色固体。硅烷基化后相对于参考标准进行GC分析，得到4-氰基哌啶盐酸盐含量为98.1％(重量/重量)。由此计算产率为理论值的79.1％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201680005987.3 制备4-氰基哌啶盐酸盐的方法【公开】/制备4-氰基哌啶盐酸盐的方法【授权】