3-溴-4-甲氧基苯甲醛的应用

背景及概述

3-溴-4-甲氧基苯甲醛是一种医药中间体，可用于制备异香兰素和氯比普兰。

应用 ^[1-2]

一、用于制备异香兰素

异香兰素别名异香兰醛，亦称异香荚兰素，化学名3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，为白 色或淡黄色晶状粉末或针状结晶，熔点116～117℃，沸点179℃，具有香荚兰豆香气及浓郁 的奶香,是食品添加剂行业中不可缺少的重要原料，可作为香料、香精、食品及化妆品添加 剂，同时还用作植物生长调节剂及药物中间体。CN201710330196.4提供一种原料价廉易得、各步产物收率高、操作 简单以适于工业化生产的异香兰素的合成新工艺。本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：一种异香兰素的合成新工艺，以4-羟基苯甲醛为原料，先与溴素反应得到3-溴-4- 羟基苯甲醛，再与碘甲烷反应得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛，然后在氢氧化钠与氯化亚铜作用 下经水解制得异香兰素。

一种异香兰素的合成新工艺，包括下列步骤：

(1)向反应容器中加入溶剂，再加入4-羟基苯甲醛，控制温度滴加溴素，滴加完毕 后保温反应，中控原料反应完全后停止反应，加水淬灭反应，经萃取、浓缩、重结晶得到3-溴-4-羟基苯甲醛；

(2)将3-溴-4-羟基苯甲醛投入反应容器中，再投入溶剂和无机碱，控制温度滴加碘甲烷，中控原料反应完全后浓缩反应液，将浓缩剩余物加入冰水中，析出固体，经重结晶得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛；

(3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛投入反应容器中，再投入30％液碱、催化剂和相转移催化剂，控制反应温度，中控原料反应完全后，过滤，调酸，析出固体，经重结晶得到产品异香兰素。

具体合成路线如下：

二、用于制备一种PDE4抑制剂氯比普兰

磷酸二酯酶4(PDE4)与中枢神经系统和免疫系统的功能有密切的关系，其抑制剂 被认为是作用于细胞内靶点的新抗炎药和中枢神经系统候选药物。代PDE4抑制剂如咯利普兰具有很好的抗抑郁效果，导致其不能上市的原因是 抑制PDE4所带来的恶心呕吐等副反应。与代PDE4抑制剂相比，第二代PDE4抑制剂具有 更好的治疗效果，但至今还没有能避免呕吐的PDE4抑制剂上市。CN201611164170.9公开了一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，实验证明，该方法的产率高达71％。本制备方法的合成路线为：

包括以下步骤：

(1)以3-溴-4-甲氧基苯甲醛为起始原料A，还原反应生成化合物B，即3-溴-4-甲氧基苯甲醇；

(2)将化合物B与间氯苯硼酸，在钯盐催化剂的催化下，进行Suzuki反应，生成化合物C；

(3)将化合物C用氯化试剂进行氯化，生成化合物D；

(4)将原料化合物A1与3,6-二氯哒嗪，加热至回流反应，生成化合物A2；化合物A2与 醋酸钠加热回流反应，生成化合物A3；

(5)将化合物D和化合物A3在碱性条件下回流反应，生成目标产物E氯比普兰。

本发明的制备方法相对于现有技术，具有以下优点：产率高达64-71％，较之前的合成方法产率提高42.2％-57.8％，且原料易得价廉，反应条件温和，对设备要求低，可实现产业化生产。本发明为氯比普兰的合成方法提供了一条高效易行的新途径。

主要参考资料

[1] CN201710330196.4 一种异香兰素的合成新工艺

[2] CN201611164170.9 一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法