3,4,5-三氯吡啶的制备

背景及概述^[1][2]

3,4,5-三氯吡啶可用作医药化工合成中间体。如果吸入3,4,5-三氯吡啶，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

结构

应用^[1]

3,4,5-三氯吡啶可用作医药化工合成中间体，如制备3,5-二氟-4- [4-（三氟甲氧基）苯氧基]吡啶，具体步骤为将3,4,5-三氟吡啶（135mg，1.0mmol），4-三氟甲氧基（200mg，1.1mmol）的混合物，无水碳酸钾（210mg，1.5mmol）和无水DMF（2mL）在25℃下搅拌18小时。将所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用水洗涤，干燥（硅藻土柱）并浓缩。通过二氧化硅柱上的中压液相色谱法纯化粗产物，用0％至50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色油状物（129mg）。19F NMR（CDCl 3）δ-58.33（s，3F）， -140.27。

制备 ^[2]

3,4,5-三氯吡啶的制备如下：

步骤1：将搅拌的4-吡啶醇（1.0当量）在乙腈（15.0vol）和水（0.1vol）中的溶液加热至40℃，然后分批加入N-氯琥珀酰胺（2.2当量）。将反应混合物在45-55℃下搅拌6-8小时，通过HPLC监测反应进程。反应完成后，将反应冷却并搅拌3-4小时。过滤固体并用水洗涤乙腈（1×2.0体积）和水（5.0体积+2.0体积）。将产物在烘箱中干燥至恒重。

步骤2：向搅拌的3,5-二氯-4-吡啶醇（1.0当量）在乙腈（5.0体积）中的悬浮液中加入POCb（2.0当量）。将反应混合物加热至50-55℃并搅拌24小时。通过HPLC监测反应进程。反应完成后，冷却混合物。然后将反应混合物在2-10℃下缓慢倒入水（5.0体积）中。将混合物搅拌20-30分钟并用50％NaOH（水溶液）将pH调节至9-10。将温度升至25-30℃并用正庚烷（1×18.0体积，2×10.0体积）萃取混合物。

将合并的有机层用水（1×5.0体积）洗涤，然后加入活性炭（15％w / w）并搅拌1-2小时。将有机相通过hyflo床过滤，滤饼用庚烷（2.0vol）洗涤。将收集的有机相在40℃或更低的真空下浓缩直至存在至多1.0体积。将混合物冷却至25-30℃并加入水（2.0体积）。将混合物再次在真空下浓缩以除去更多的庚烷。当存在小于2.0体积时停止浓度。加入水（5.0体积）并将混合物搅拌2-3小时。过滤分离固体，用水（2.0体积）洗涤。在40-45℃的真空烘箱中干燥直至恒重。 1H NMR（600MHz，氯仿-d）δ8.52（s，2H）

主要参考资料

[1] WO2013158422.HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR CONTROLLING INVERTEBRATE PESTS

[2] WO2018234299.METHODS FOR THE PREPARATION OF 1,3-BENZODIOXOLE HETEROCYCLIC COMPOUNDS