2,3-二氟苯乙酸的制备

背景及概述^[1]

2，3-二氟苯乙酸是一种广谱使用的医药中间体，也是制备新型液晶的重要原材料，市场需求大，前景广阔。     

制备^[1]

在2，3-二氟苯乙酸的合成策略中，由于其结构的特殊性，如拟在紧邻氟原子的碳上接上一个基团，用传统的富克反应法，所得产物的位置异构物多，不仅难以分离而且目标物并不是主产物；采用一般的亲核取代反应，如以1，2，3，-三氟苯为反应主体(图1)，一者原料价格昂贵，再者副反应所产生的异构物不易除去(须结晶多次方可得纯的产品)，造成收率偏低(＜30％)，不符工业化要求(B.A.Kowalczyk，Synthesis，1411(1997))。

德国专利WO2008078350(图2)报导的以2，3-difluoro-mandelic aid为起始物经 酯化，氯化，还原，再碱解并酸化后制备2，3-二氟苯乙酸，由于步骤繁多，造成收率偏低(44.2％)，而且起始物价格昂贵，也不适合工业化生产。

另外，日本专利：JP2004352724(也申请中国专利：CN100378062C)(图3)提出以邻二氟苯为起始物，在二种催化剂的存在下和正丁基锂及2-溴乙酸乙酯作用产生2，3- 二氟苯乙酸乙酯，收率最高为77％，其后再进行皂化反应及重结晶，则所得产物之总收率降至51.92％，再者其所使用的催化剂对其反应结果影响甚大(总收率8 ％～77％)，但此催化剂[二(乙酰丙酮-2，2’-联吡啶镍(II)]，由于结构特殊不易买到，也不知是否可以重复套用以降低成本。如要自行制备此类有效之催化剂可能须耗费昂贵的代价，所以也不是付诸工业化之途径。

CN200910030821.9提供一种工艺流程简单，反应条件温和，后处理清洁简便且产物纯度高，成本低廉并适合工业化生产的制备方法。其具体步骤为：

(1)在低温下，邻二氟苯与有机锂作用生成邻二氟苯基锂，该邻二氟苯基锂再与草酸脂或氯草酸酯反应，生成2，3-二氟苯乙酮酸酯；

(2)将所述的2，3-二氟苯乙酮酸酯在碱性条件下进行还原，再经酸化析出得到2，3-二氟苯乙酸，然后结晶纯化。如图5所示：

具体操作如下：

1、2，3-二氟苯乙酮酸乙酯的制备

在一个2L之三口瓶(A)中加入50g(0.438mol)之邻二氟苯及400ml之无水THF，然后密闭充N₂，随后降温至-70℃并开始滴加176ml(0.440mol)之2.5M 正丁基锂(共用时2h)，滴毕后于-65～-75℃保温继续搅拌2h；在此同时，于另 一个2L之三口瓶(B)中置入67.2g(0.46mol)之草酸二乙酯及100ml之无水 THF，然后密闭充N2并随之降温至-70℃。利用N₂将瓶(A)之物料慢慢压入瓶(B)中(用时1h并控温在-65～-70 ℃区间内)，之后于此温度范围内继续反应1h并自然开温至0℃(用时1h)，随后滴加60ml，6N HCl于前述反应混合物中(用时30min，温度开至15℃，PH 3～4)，滴加完HCl后，将此混合物继续搅拌30min并静置分层，将下层乳状液水层 以80ml之乙酸乙酯萃取二次，合并有机层后直接脱溶并蒸馏纯化，得2，3-二氟苯乙酮酸乙酯(淡黄色液体)：85.1g，含量：96％(HPLC)，收率：90.8％。

2、2，3-二氟苯乙酸的制备

在一个1L单口瓶中置入91g(0.425mol)之2，3-二氟苯乙酮酸乙酯并加270ml H₂O稀释，然后滴加57.3g(0.51mol)之50％KOH并继续搅拌1h(TLC显示已完全转化为钾塩)；随后加入90ml正己烷并搅拌30min以去除有机层杂质，将 分出之水层移至另一干净之1L之三口瓶中，于室温(20～25℃)下加入180mlH₂O 稀释，然后滴加57.3g(0.51mol)之50％KOH及39.9g(0.638mol)之80％水合肼 (各用时30min，温度～28℃)，再继续搅拌反应1h，其后于30min内将反应温度升至85～95℃并继续回流反应16h。

随后将反应系统温度降至室温(用时1h)并滴加230ml之6NHCL和调节 PH至1(用时30min，温度～30℃)再继续搅拌30min，于此同时析出大量白色固体，经过滤并以100mlH₂O洗2～3次直至滤出之水液PH 3～4，接着将白色固体抽于并放置烘箱(～85℃)烘于4h，得69.5g之2，3-二氟苯乙酸粗品，含量(HPLC)＞96％。前述粗品以甲醇和H₂O＝1∶3结晶，得类白色2，3-二氟苯乙酸纯品62.53g，含量(HPLC)：99.6％，收率85.5％。

主要参考资料

[1] CN200910030821.9 2，3-二氟苯乙酸的工业制备方法