2-溴-4-甲氧基苯胺的应用

背景及概述^[1][2]

2-溴-4-甲氧基苯胺是一种重要的医药中间体可用于抗癌药AZD9291和脑循环、抗哮喘和抗溃疡药物的重要中间体6-羟基-2( 1H) -喹啉酮及其衍生物。

制备^[1]

袁加程等报道了用三溴化 1-丁基-3-甲基咪唑( [ bmim] Br₃)作为溴化剂来合成2-溴-4-甲氧基苯胺。

1、 离子液体[ bmim] Br₃ 的制备

将1-甲基咪唑 0.3 mol 和甲苯 90 mL加入到250 m L 的三口烧瓶中，在搅拌下滴入1-溴丁烷 0.3mol ,加热回流12 h。冷却，将甲苯层分出，用乙酸乙酯和氯仿洗涤，在 80 ℃下减压干燥 48h，得到离子液体溴化 1-丁基-3-甲基咪唑( [ bmim] Br)。在上述离子液体中滴加溴素 0.3 mo1，在室温下搅拌反应2h。用 60 mL 乙酸乙酯洗涤 2 次，减压干燥，得到离子液体三溴化 1-丁基-3-甲基咪唑( [ bmim] Br₃)。

2、2-溴-4-甲氧基苯胺的合成

在三口烧瓶中加入 20 mmol 对甲氧基苯胺( PMOA) 和20 mmol 离子液体[bmim] Br₃，在 20 ℃下搅拌反应 30 min。反应完毕，用乙醚萃取，蒸去乙醚，残余物用二氯甲烷重结晶，干燥，得到2-溴-4-甲氧基苯胺 3.97 g。

2-溴-4-甲氧基苯胺，白色固体，收率 98.2 %, 熔点62～63℃。¹ HNMR (CDCl₃)δ:3.72(s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.21～6.68 (m,3H);IR (KBr),ν/cm ^-1 :3412 , 1602, 1513, 1458 ,1231 , 582。 2-溴-4-甲氧基苯胺的 IR光谱见图1 , ¹ HNMR 波谱见图2 。

应用 ^[2]

用于制备AZD9291：

AZD-9291是治疗EGFR突变的小细胞肺癌的药物。T790M突变人群接受AZD-9291治疗的疗效分别是66％。接受AZD-9291的突变阳性患者 总体疾病控制率为94％。AZD-9291已被美国食品药品管理局(FDA)授予“突破性治疗药物” 资格。2-溴-4-甲氧基苯胺可以作为为起始原料制备化合物AZD9291及其关键中间体，合成路线如下：

包括以下步骤：

(1)浓硫酸中加入2-溴-4-甲氧基苯胺，分批加入硝酸钾，硝化反应，后处理得到化合物1；(2)化合物1溶于四氢呋喃中制备格式试剂Ⅰ，加入三甲基乙二胺，格式反应得到化合物2；(3)化合物2溶于溶剂Ⅰ中，滴加3-氯丙酰氯，酰化反应得到化合物3；(4)化合物3溶于溶 剂Ⅱ中，还原反应得到化合物4；(5)将化合物5溶于四氢呋喃中制备格式试剂Ⅱ，加入化合物4，格式反应得到化合物6；(6)化合物6在催化剂作用下，消去反应得到化合物7。本方法具有原料来源广、成本低、操作简单、溶剂可回收套用、废液排放量小、产品回收率高等优点，易于实现产业化。

主要参考资料

[1]袁加程,丁玉飞.离子液体中合成2-溴-4-甲氧基苯胺的研究[J].化学世界,2011,52(12):747-750.

[2] CN201810227822.1 一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法