6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备

背景及概述^[1]

6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯合成可用作医药化工合成中间体。如果吸入6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯合成，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备 ^[1]

6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯合成如下：

步骤1： 6-氯嘧啶-4-胺合成

将4,6-二氯嘧啶（20g，0.14mol）和NH 4 OH（200mL）的混合物在搅拌下于30℃加热15小时。通过过滤收集所得沉淀物，并将滤饼用水（100mL）洗涤。通过硅胶柱色谱法纯化得到的固体，用EtOAc洗脱，得到所需产物，为白色固体（14g，81％收率）。 LCMS（ESI）m / z：130.1 [M + H +]。

步骤2：6-乙烯基嘧啶-4-胺合成

6-氯嘧啶-4-胺（6.5g，0.050mol），4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（9.24g，0.060mol），四（三苯基膦）的混合物） - 将钯（0）（3.9g，0.0030mol）和碳酸钠（21g，0.20mol）的二恶烷（300mL）和H 2 O（30mL）在90℃和氮气下搅拌15小时。减压浓缩混合物，将残余物在EtOAc（400mL）和水（150mL）之间分配。分离有机层，用Na 2 SO 4干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，用DCM / MeOH（20：1）洗脱，得到所需产物，为白色固体（4.8g，80％收率）。 LCMS（ESI）m / z：122.1 [M + H +]。

步骤3：6-乙烯基嘧啶-4-氨基-Boc合成。将6-乙烯基嘧啶-4-胺（3.6g，0.030mol）溶解在无水THF（50mL）中，并在5分钟内滴加六甲基二硅基胺钠的THF（2M，24mL）溶液。将反应在室温下搅拌10分钟，然后在10分钟内滴加二叔丁氧基二碳酸酯（10g，0.045mol）的THF（20mL）溶液。将反应搅拌3小时，然后用水（200mL）稀释，并用EtOAc（2×100mL）萃取。将合并的有机相用盐水（200mL）洗涤，经MgSO 4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化重悬的残余物，用DCM / MeOH（50：1）洗脱，得到所需产物（5.9g，90％收率）。 LCMS（ESI）m / z：222.1 [M + H +]。

步骤4：6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯合成。

在-78℃下向搅拌的6-乙烯基嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（4.4g，0.020mol）的MeOH（200mL）溶液中鼓泡O3 1小时。将N 2鼓泡通过混合物10分钟，然后滴加二甲基硫醚（1.24g，0.020mol）。加完后，减压除去溶剂，得到粗产物（4.6g，100％收率）。 LCMS（ESI）m / z：224.1 [M + H +]。

主要参考资料

[1] . HOFFMANN-LA ROCHE AG; BLENCH, Toby; ELLWOOD, Charles; GOODACRE, Simon; LAI, Yingjie; LIANG, Jun; MACLEOD, Calum; MAGNUSON, Steven; TSUI, Vickie; WILLIAMS, Karen; ZHANG, Birong Patent: WO2012/35039 A1, 2012