羧麦芽糖铁的制备

背景及概述^[1]

羧麦芽糖铁是一种新型的静脉注射铁剂，为三价多核铁核(β-FeOOH)被羧基麦芽糊精(即麦芽糊精氧化产物)包围而形成的络合物(代号为“VIT-45”)，这种核壳结构可将铁稳定络合而控制铁的释放，因此可防止由于血铁浓度过高导致的铁转运蛋白、铁蛋白饱和而产生的有毒氧化物。羧麦芽糖铁中铁元素含量高(24-32％，其注射液中铁含量为47.5-52.5mg/mL，可在15min内快速输入500-1500mg铁)，给药次数少，补铁效果好，很大程度上提高了患者的依从性，是一种良好的静脉补铁剂。

制备^[1]

关于羧麦芽糖铁络合物的分子量及合成工艺在许多国内外专利中已有所涉及，WO2007/081744中公开了Ferinject/InjectaferTM的活性成分羧麦芽糖铁的分子量应在 100kDa和350kDa之间，为150kDa；专利US7612109、US2006/0205691、US2012/0412986等公开了一种由三价铁盐和麦芽糊精氧化产物(一种或多种麦芽糊精在碱性条件下采用次氯酸盐氧化得到)的反应来制备获得羧麦芽糖铁的方法。

CN201610871679.0公开一种通过加入蔗糖来抑制热压灭菌过程中羧麦芽糖铁分子量增大的方法。采用的技术方案包括以下步骤：

步骤A：取羧麦芽糖铁粗反应液，过滤，采用透析法或超滤法除去滤液中的氯化钠等小分子物质，得到羧麦芽糖铁纯化液。

步骤B：往步骤A的羧麦芽糖铁纯化液中加入适量蔗糖，搅拌溶解；接着缓慢加入盐 酸调节溶液pH值至5-7，持续搅拌0.5-3h后，0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液；喷雾干燥滤液获得固体粉末。

步骤C：取步骤B获得的固体粉末加注射用水溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，灌封，热压灭菌8-30min即得羧麦芽糖铁注射液(浓度以铁含量计算为50mg/mL)。

具体操作如下：

室温下，通过搅拌将100g麦芽糊精(葡萄糖当量为19.4)和2g溴化钠溶于420mL水中，加入适量3％氢氧化钠溶液调节pH值至8-12；在搅拌状态下加入60mL次氯酸钠溶液(有效氯约为140g/L)对麦芽糊精进行氧化，氧化时间为2-6h；然后向所得的氧化麦芽糊精溶液中加入420g三氯化铁溶液(35％w/w)，缓慢加入706g碳酸钠溶液(17.3％w/w)调节pH值至2-3；接着缓慢加入氢氧化钠溶液(30％w/w)调节pH值升至8-14，将其加热至60-100℃，反应2- 6h，趁热过滤，得到约1750g羧麦芽糖铁粗反应液。取100g羧麦芽糖铁粗反应液，0.22μm微孔滤膜过滤，用截留量为8-14kDa透析袋透 析滤液除去溶液中的氯化钠等小分子；搅拌状态下缓慢加入5％盐酸调节溶液pH值为5-6，过滤；将滤液喷雾干燥得到固体粉末；取固体粉末加注射用水配制为含50mg/mL铁的溶液，过滤，灌封，121℃热压灭菌20min，即得羧麦芽糖铁注射液；测定羧麦芽糖铁注射液灭菌前 后的分子量。羧麦芽糖铁注射液重均分子量Mw灭菌前为15.931kDa，灭菌后为20.682kDa，增大 29.8％。

主要参考资料

[1] CN201610871679.0 一种羧麦芽糖铁的制备方法