4-氟苯甲醚在有机合成中的应用及其制备方法

背景及概述^[1][2]

4-氟苯甲醚为无色至微黄色液体，其是一种重要的医药、农药、液晶材料的中间体，应用较为广泛。

应用^[3-5]

4-氟苯甲醚是一种重要的医药中间体产品，其市场需求量，特别是在欧美和东南亚地区的需求量呈逐年上升的趋势。其应用举例如下：

1. 制备N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺及相关的衍生物

N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4- 恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。有研究开发了一种含氟苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2, 4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法，以4-氟苯甲醚为起始原料，经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物。

2. 制备对氟苯酚

氟苯酚(4-Fluorophenol)为白色结晶，有腐蚀性。溶于水，易溶于乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对氟苯酚主要用于降压药奈必洛尔、5-HT1A受体抗剂和抗炎、抗血小板聚集、抗菌 类等药物的合成；也用于合成高效除草剂氟胺草酯；还可以用于液晶材料的生产。制备方法如下：4-氟苯甲醚和氢溴酸发生脱甲基反应，生成对氟苯酚和溴甲烷。合成的对氟苯酚通过萃取方法和反应体系分离；萃余液通入溴化氢回收使用。脱甲基反应生成的溴甲烷直接通入含15％对甲基苯亚磺酸钠的水溶液中，生成对甲基苯甲砜；分离出对甲基甲砜后的母液中经浓缩后得到溴化钠。得到的溴化钠可以用到发生溴化氢的步骤中。这样就从根本上消除了含酸废水和副产的排放，达到了清洁化生产的要求。

3. 合成醛糖还原酶抑制剂非达司他

方法为以4-氟苯甲醚为起始原料，经傅克-酰基化取代、环合、酰氯化、拆分、水解、乙内酰脲化、醇酯化、氨解得目标化合物非达司他。

结果：目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证其化学结构，总收率为14．5％。

结论：在制备中间体2和7时，改进了工艺，提高了产率。

制备 ^[1-2]

方法1：一种4-氟苯甲醚的制备方法，包括以下步骤：

①4-氟苯甲醚的生成：在反应器中，依次加入对溴氟苯、溶剂DMF、甲醇钠的甲醇溶液以及催化剂，搅拌下对上述反应体系加热而发生生成4-氟苯甲醚的反应，在升温过程中反应不断进行，反应10～16h，反应结束后，对反应后的混合物料过滤除去催化剂而得到过滤后的液态混合物料；所述的催化剂为氯化亚铜或溴化亚铜。

②4-氟苯甲醚与DMF的分离：将步骤①得到的液态混合物料加入蒸馏装置中，再加入作为共沸剂的水或水蒸汽而使所述液态混合物料成为加水液态物料，再将该加水液态物料体系进行共沸蒸馏，4-氟苯甲醚与水共沸蒸出，DMF不会与水共沸；对共沸蒸馏得到的液态物体按照分离有机相与无机相的方法进行分离而得到有机相。

③精馏提纯：将步骤②得到的有机相送入精馏装置上精馏，收集主馏分，从而获得4-氟苯甲醚成品。

由对溴氟苯（属于溴代芳烃）直接醚化制备4-氟苯甲醚，对溴氟苯的转化率达到99.9%，对溴氟苯转化为4-氟苯甲醚的选择性高达95%以上，因此4-氟苯甲醚的产率较高，且制得的成品纯度可达99.7%。由于对溴氟苯的转化率达到了99.9%以上，因此在接下来的提纯操作中，避免了未反应的对溴氟苯与产物4-氟苯甲醚的分离问题，可以将剩余的较少量的对溴氟苯留在产物4-氟苯甲醚中，而不影响产品的质量。用水或水蒸汽作为共沸剂，用共沸蒸馏的方法简单地将溶解性、挥发性相近的DMF与4-氟苯甲醚分离开来，既保证了4-氟苯甲醚的产率，也使得本方法适用于工业化大规模生产。

方法2：一种4-氟苯甲醚的新的制备方法，该方法生产成本低，并且大大减小环境 污染，具有很强的市场竞争力。技术方案是：以氟苯类化合物为起始原料，在极性溶剂和 金属催化剂存在的碱性体系中直接进行醚化反应得到4-氟苯甲醚，改进 之处是所用氟苯类化合物为含卤素氟苯，它与碱、甲醇原料用量的摩尔 比为含卤素氟苯∶碱∶甲醇＝1∶2～4∶2～5，所用极性溶剂为三氯甲烷、 硝基甲烷、N’N-二甲基甲酰胺中的任一种或其混合物，极性溶剂的使用 量是用料总重量的10％～50％，所述金属催化剂为铜或锌的氧化物或化合 物，该制备方法的反应温度为60～95℃，反应时间为3～6小时。进一步的方案是：所述含卤素氟苯为对溴氟苯或对氯氟苯；所用原 料碱为NaoH或KOH；所用金属催化剂为CuO或Cu2O。

主要参考资料

[1] CN201110054884.5 4-氟苯甲醚的制备方法

[2] CN200710025964.1 4-氟苯甲醚的制备方法

[3] CN201610755263.2 一种含氟苯取代恶二唑化合物的制备方法

[4] CN201810448002.5一种对氟苯酚的制备方法

[5] 曹瑞强, 汪燕翔, 何维英, 等. 醛糖还原酶抑制剂非达司他的合成[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(6): 451-454.