2-羟基喹啉的制备及其做为有机中间体的应用

发布日期:2020/10/25 9:01:50

背景及概述^[1][2]

2-羟基喹啉及其衍生物是一类重要的生物碱，许多含有2-羟基喹啉母核的化合物具有卓越的生物活性，其在抗癌、抗生素、抗病毒、抗菌、降血压等方面具有广泛的应用，因此2-羟基喹啉衍生物的合成受到了广泛关注。近年来，过渡金属催化的基于羰基化的环化反应合成1-羟基喹啉衍生物的方法也被报道。然而这些方法一般路线较长，在经过多步合成反应及后处理后，反应的总收率不高，有些反应还需要有十分昂贵的贵金属催化剂才能完成，反应过程中给出很多的副产物，使反应原子经济性不高且给环境带来污染.2002年报道了钯催化的乙酰苯胺邻位基于C-H键活化的Heck反应，给出系列的2-（N-乙酰氨基苯基）丙烯酸乙酯衍生物，该产物在氨基脱保护，酸催化环化后可以得到2-羟基喹啉衍生物。

应用^[2-3]

2-羟基喹啉是重要的农药中间体，可用于生产杀虫剂喹硫磷，除草剂禾草克或喹禾灵。上世纪90 年代，2-羟基喹啉生产新工艺是在邻苯二胺和乙醛酸或二甲基甲酸胺水溶液中，低温下溶合，一步得到2-羟基喹啉，经过过滤、水洗、醇洗、烘干等工艺过程得到成品，溶剂可回收循环使用。国外目前已改用该生产工艺路线，并用其进一步可生产合成6-氯-2-羟基喹啉。

此外，还可用于制备瑞巴派特中间体-瑞巴派特，中文化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧化-4-喹啉基) 丙酸，是一种胃粘膜保护剂、抗溃疡药物，目前在胃溃疡和急性胃粘膜损伤治疗中占有重要地位。瑞巴派特的结构中有一个手性中心，存在两个对映异构体，R-瑞巴派特的活性是 S-瑞巴派特活性的1.8倍，目前药用其消旋体。目前瑞巴派特单一异构体的合成方法，基本上均是在中间体（R，S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸基础上拆分得单一异构体后，再经与对氯苯甲酰氯反应从而相应制得瑞巴派特的单一异构体。

有研究发现2-羟基喹啉结构4位缺电子中心类似于Minisci反应中的质子化杂芳环α位缺电子中心，能与亲核自由基发生自由基加成反应；基于瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸的结构特点，因此发现了 2-羟基喹啉与天冬氨酸经Minisci反应制备关键中间体的方法。天冬氨酸分子结构中含有氨基，易于被过硫酸碱金属盐氧化，但证实反应的酸性环境使氨基成盐不易于被氧化；另天冬氨酸结构中的两个羧基，由于PKa的差异，在该反应中表现出了较好的选择性，从而使得天冬氨酸不需额外的保护便可直接反应。具体为：在乙腈和水的混合溶媒中，加入天冬氨酸、2-羟基喹啉和硝酸银，滴加过硫酸碱金属盐反应制得关键中间体2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸。其中，天冬氨酸为L-天冬氨酸、D-天冬氨酸或消旋体D，L-天冬氨酸；关键中间体2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸为（S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸、（R）-2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸或消旋体（R， S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸；天冬氨酸、2-羟基喹啉、过硫酸碱金属盐、硝酸银的投料摩尔比是1：（1-1.5）：（1.5-2.5）：(0.05-0.2)；反应温度为50-80℃；反应时间为2-5h；过硫酸碱金属盐为过硫酸钠或过硫酸钾。该路线原料天冬氨酸和2-羟基喹啉价廉易得，均可方便购买。

制备^[1]

称取1mmolN-乙酰苯胺，2mmol　K2S2O8，1mmol　TSOH·H2O 和摩尔浓度为5％的醋酸钯（0.05mmol，11.2mg）投入到反应器中，加入2mL 甲苯，震荡反应器使原料N-乙酰苯胺溶解，然后用微量取样器量取3mmol丙烯酸乙酯加入反应体系中，搅拌下油浴加热110℃反应48H，冷却至室温，加入10mL水淬灭反应，用3×10mL乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂，过柱分离（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1）得淡黄色固体116mg（收率80％）。