L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的应用

背景及概述^[1]

L-天冬氨酸- beta -甲酯盐酸盐中文别名L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐、L-天冬氨酸-4-甲酯盐酸盐。L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐可用作医药化工合成中间体。如果吸入L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用^[1]

L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐可用作医药化工合成中间体。其应用局如下，可用于制备L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯可以作为合成L-天冬氨酸衍生物的中间体，或作为手性源用于大量有机化合物或药物的合成。目前的一种方法以L-天冬氨酸-α-苄酯为起始原料，以甲醇为溶剂，与二氯亚砜反应制得L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯；但原料L-天冬氨酸-α-苄酯价格昂贵，且反应条件为酸性，容易与甲醇发生酯交换反应。有实验采用的技术方案为：以L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐为原料，依次经过与二碳酸二叔丁酯的叔丁氧羰基保护反应，与苄溴的酯化反应以及脱叔丁氧羰基保护的反应得到L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。成本低廉，反应条件温和，后处理工艺简便，易于操作，既适合适合工业化规模生产，又适合实验室小量制备。具体合成工艺路线如下(其中Boc为叔丁氧羰基)：

所述的叔丁氧羰基保护反应为：以L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐为原料，在碱存在的条件下，在有机溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应；反应结束后减压脱溶，然后加入HCl水溶液调pH至2～3，再加入石油醚提取反应中过量的二碳酸二叔丁酯(石油醚层弃去)，水相再用乙酸乙酯萃取，所得的有机相经过盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯；L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比优选为1∶1.5～2；所述的有机溶剂为甲醇或四氢呋喃，有机溶剂与L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的质量比优选为10～20∶1；所述的碱为三乙胺或碳酸氢钠，碱与L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的摩尔比优选为 2～4.5∶1。所述的N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯与苄溴的酯化反应为：在碱的存在下，在有机溶剂中，中间体N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯与苄溴反应；反应结束后，缓慢加入三甲胺盐酸盐，搅拌半小时后过滤，滤液加水和乙酸乙酯洗涤、萃取，有机相再经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1- 苄酯；N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯与苄溴的摩尔比优选为1∶1～3；有机溶剂为乙腈、DMF、丙酮中的任意一种，有机溶剂与N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的质量比优选为10～30∶1；所述的碱为碳酸钾或三乙胺，碱与N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的摩尔比优选为2～3∶1。所述的脱叔丁氧羰基保护的反应为：往N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的粗品中，加入盐酸和二氧 六环的混合物或者50％的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物，室温搅拌反应6～24小时，N-Boc-L-天冬氨酸-4- 甲酯-1-苄酯与盐酸和二氧六环的混合物或者三氟乙酸和二氯甲烷的混合物的摩尔比优选为1∶4～20；反应结束后，常规后处理，加碱游离得到产品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。

主要参考资料

[1] CN201110271634.7一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法