2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的应用

背景及概述^[1]

2,4-二氯-5-甲氧基苯胺CAS号98446-49-2，化学式C₇H₇Cl₂NO。分子量247.06100。白色或灰白色粉末，密度1.375 g/cm3，熔点51 °C，沸点290.1ºC at 760 mmHg，闪点129.3ºC，折射率1.587。2,4-二氯-5-甲氧基苯胺主要用于制备伯舒替尼中间体4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨 基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈。由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研发的伯舒替尼(bosutinib)于 2010年9月经欧盟批准作为“孤儿药”用于治疗慢性髓性白血病(CML)。2012年9月4日，该药又经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Bosulif。2013年3月27日欧洲食品药品监督管理局(EMA)批注上市，2014年09月26日日本PMDA批注上市。有研究公开了由邻甲酸酯苯胺衍生物与腈基乙醛缩二乙醇发生缩合反应生成亚胺衍生物，该中间体在碱性条件下环合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物。该方法为目前主流制备方法之一，但产率较低，特别是制备关键中间体4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)的产率只有50％左右。

应用^[1]

2,4-二氯-5-甲氧基苯胺主要用于制备伯舒替尼中间体4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈。有实验提供了一种工艺简洁的博舒替尼制备方法，该方法通过改进反应条件有效提高了产率，相比现有技术更适用于工业化生产。具体技术方案如下：

1)以4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈为起始原料1，在特定非质子极性溶剂中，以冠醚为催化剂、含钾离子碱为缚酸剂，与1-溴-3-氯丙烷反应烷基化生成4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯 丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)。起始原料1与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比优选为1:4至1:1，选为1:3；反应温度优选为20℃-60℃；该反应优选为在氮气保护下进行；特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，优选为 1-甲基-2-吡咯烷酮；催化剂选自18-冠-6醚、二苯并-18-冠-6醚和二氮-18-冠-6醚，优选为二苯并-18-冠-6-醚；缚酸剂优选为氢氧化钾、碳酸氢钾和碳酸钾，选为碳酸钾。

2)在吡啶盐酸盐存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺(起始原2)在特定非质子极性溶剂中发生缩合反应，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)。式Ⅱ化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比优选为1:1至1:4，选为2:3；反应温度优选为60℃-120℃，选为80℃-110℃；该反应优选为在氮气保护下进行；特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，优选为 1-甲基-2-吡咯烷酮；

3)以碘化物为催化剂，4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧 基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)与N-甲基哌嗪在特定非质子极性溶剂中发生烷基化反应，得到博舒替尼(式Ⅰ)。式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:2至1:8，选为1:3-1:4；反应温度优选为60℃-120℃，选为80℃-110℃；该反应优选为在氮气保护中进行；催化剂选自碘化钾、碘化钠、碘化镁和碘化锂，优选为碘化钠；特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，优选为 1-甲基-2-吡咯烷酮。

主要参考资料

[1] CN201410546745.8 一种博舒替尼的制备方法