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4-氟-3-甲基苯甲酸的制备方法

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景及概述[1][2]

4-氟-3-甲基苯甲酸是一种重要的含氟医药、农药、染料中间体,如用于合成抗炎消菌药、外科手术用局部麻醉剂、有机氟杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等。将异丁基锂,对氟苯甲酸,碘甲烷在-78℃下两步合成了 4-氟-3-甲基苯甲酸,该方法对温度要求苛刻、反应选择性差、异构体分离困难、产率低。以间二甲苯为原料,经混酸硝化合成了 4-硝基间二甲苯,然后将其还原,合成出 4-氨基间二甲苯,再重氮氟化合成了 4-氟间二甲苯,最后用稀硝酸在高压釜中选择性氧化合成了4-氟-3-甲基苯甲酸。

制备[1]

步骤1:4-硝基间二甲苯的制备

在 1L三颈瓶上,分别装置机械搅拌器、低温温度计、恒压滴液漏斗,加入 150g间二 甲苯,在搅拌下冷却至- 10℃,慢慢滴加由 300g浓硫酸和150g浓硝酸组成的混酸溶液,保 持体系温度在-5℃,滴加完毕,继续反应 4h,将产物倒人冰水中,分层,下层用 100mL的 CH3C13萃取 3次,合并有机层,用 和碳酸氢钠溶洗涤 2次,再用水洗涤至中性,干燥,减压蒸馏,收集 115~ 130℃/15mm 馏分,收集的馏分再用 1m填料柱精馏,收集 98~99℃/Zmm 馏分,得 152.1 g产物,产率 71.2%

步骤2:4-氨基间二甲苯的制备

往装有机械搅拌器、温度计及回流冷凝管的 1L三颈瓶依次加人 152.1g4-硝基间二甲苯、4gPd/C、300mL异丙醇和 250g80的水合肼,加热回流,用渗圈实验检测反应是否完全,反应完毕,抽滤,滤液用旋转蒸发仪旋出异丙醇,再用水洗掉过量的水合肼,干燥,减压蒸馏,收集 108~ll0℃馏分,得无色液体 104.3g,产率 8.6%

 步骤3:4-氟间二甲苯的制备

在装有机械搅拌器、温度计及回流冷凝管的 1L三口瓶中放置258 mL浓盐酸、200mL水、104.3g 4-氨基间二甲苯,加热使其溶解,稍冷后,置低温反应槽中并不断搅使成糊状,并使溶温度降到 -5℃ 以下,再在搅拌下由滴液漏斗加入 66.3g亚硝酸钠溶于 180mL 水 的溶液,控制温度始终在-5℃左右,反应完毕,将已冷到 0℃ 的硼氟酸溶液快速加入到制备好的重氮盐溶液中,搅拌 10min,过滤,立即依次用冰水、乙醇、乙醚冲洗,收集固体 在 真空干燥箱中常温过夜干燥,将干燥的白色固体、少量铜粉加入到装 有蒸馏装置的 250mL圆底烧瓶中,用酒精灯加热分解,水蒸气蒸馏蒸出产,水层用二氯甲烷萃取 2次,合并有机层,用酸干燥过夜,用旋转蒸发仪旋除二氯甲烷,常压蒸馏,收集 142~ 143℃ 的馏分,得无色液体 48.7g,产率 45.6%.

步骤4: 4-氟-3-甲基苯甲酸的制备

将 9.0g(0.08mo1)4-氟间二甲苯和 50mL30% HNO3(0.28mol)加人到带有吸收 NO2装 置的 100mL高压釜中,缓缓加热,控制压力为 1.0MPa,在 110℃反应 2 h,停止反应,冷却至常温出料,用水稀释,抽滤,固体用碳酸氢钠溶液溶解,抽滤,滤液用 30mL乙醚萃取 2次,水层煮沸,用HC1调至 pH3.0抽滤,干燥,得白色体 3.99g,产率 56.23%,熔点 165~ 166℃(文献值 164~165℃)。

主要参考资料

[1] 选择性硝酸氧化合成4-氟-3-甲基苯甲酸

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