2,3-二甲基溴苯作为医药中间体的应用

背景及概述

2,3-二甲基溴苯是一种有机化学物质，可用作一种医药化学中间体。

应用 ^[1-2]

 一、用于合成兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐

新型兽用麻醉剂主要成分为盐酸地托咪啶盐，化学结构为[4-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-1-H-咪唑盐酸盐.该药对多种动物具有镇静和镇痛作用，尤其对马和牛效果更佳。该药同可乐定和二甲苯胺噻嗪(Xylazine)一样，也属于中枢α2肾上腺素能受体兴奋剂。由于其药性良好被广泛推广，存在巨大的潜在市场。    

步、格氏、亲核加成：

将由2，3-二甲基溴苯和镁片制备成格氏试剂加入含有1H-咪唑-4羧酸酰胺的有机溶剂I中，在温度为50-110℃下反应2～4h，反应进行完全后，降至室温后加入弱酸溶液破坏多余的格氏试剂，调节pH值至中性后分层，减压蒸馏去除多余有机溶剂I即获得中间化合物I。

第二步、乌尔夫-凯惜纳尔-黄鸣龙还原：

将无机碱加入含有化合物I的有机溶剂II中，升温至60-80℃溶清后，再加入还原剂，进一步升温至110℃保温反应3-5小时，反应完成后，减压蒸馏去除吡啶等溶剂，加去离子水结晶得还原物II粗品。

第三步、成盐酸盐：将稀盐酸滴加至含有还原物II的有机溶剂III中，25-40℃下反应2-4小时，反应完成后，缓慢降温至0-5℃析晶，2-4小时抽虑得产品盐酸地托咪啶盐粗品，粗品再经过乙醇重结晶得到精品。

二、用于合成美托咪定中间体

美托咪定是下述两种光学对映异构体以等比例混合的外消旋混合物，即通称为左美托咪定(LEV)和右美托咪定(DEX)的左旋和右旋的旋光异构体(MacDonald et al.,1991; Savola and Virtanen,1991)。这种化合物属于具有对2-肾上腺素受体的高度选择性、含有4-取代的咪唑环的新型alpha2-受体激动剂(Savola etal,1986)。

CN201310624927.8提供一种收率高、成本低、操作简单、安全 性好、对环境友好，并且适合工业化生产的美托咪定中间体2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基- 咪唑-4-酮的制备方法。为了达到上述目的，本发明提供的美托咪定中间体2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑 -4-酮的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

1）以三乙胺作为碱性质子化试剂，将咪唑-4-甲酸乙酯使用三苯基氯甲烷进行氨基 保护，生成1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；

2）将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在碱液中水解，而后酸析得到1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-甲酸；

3）在存在缩合剂和碱性条件下，将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸与N,O-二甲基羟胺盐 酸盐缩合反应生成N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；

4）将2,3-二甲基溴苯与金属镁反应制成格式试剂2,3-二甲基苯基溴化镁；

5）将N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺与2,3-二甲基苯基溴化镁进行格式反应生成2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮。

主要参考资料

[1] CN201010274920.4 兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法

[2] CN201310624927.8 一种美托咪定中间体的制备方法