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瑞巴派特的药理作用

发布日期:2019/1/10 14:08:49

背景及概述[1][2][7]

瑞巴派特(Rebamipide),化学名称为2-(4-氯甲酰胺基)-3-[2(lH)-喹诺酮-4-基]丙酸,是一种新型的治疗胃溃疡类药物,有预防溃疡发生和促进溃疡愈合的作用,可增加胃粘膜血流量、前列腺素E2的合成和胃粘液分泌,可清除氧自由基,促进消化性溃疡的愈合及炎症的改善。该药通过刺激胃粘膜中PGE2的生物合成以及通过促进内皮细胞的增殖而发挥胃保护功能。特别是,该药因能防止细菌粘附到胃粘膜细胞并渗入其中而开处方给患有幽门螺杆菌(Helicobacter pyroli)引起的胃炎的患者。

药理作用[1][7]

1.对实验性胃溃疡的抑制作用及促进治愈的作用

瑞巴派特可抑制大白鼠的水浸刺激溃疡、阿司匹林溃疡、吲哚美辛溃疡、组胺溃疡、血清基溃疡、幽门结扎溃疡及与活性氧有关的缺血-再灌注、血小板活化因子(FAF)、二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDC)、应激反应、吲哚美辛等引起的胃粘膜损伤,还可以促进大白鼠醋酸溃疡的治愈,并抑制溃疡形成后第120-140天的复发。

2.对实验性胃炎的抑制作用及促进治愈的作用

不仅抑制牛磺胆酸诱发的大白鼠实验性胃炎的发生,而且具有促进治愈的效果。

3.增加胃粘膜前列腺素的作用

使大白鼠胃粘膜内前列腺素E2含量增加,并使胃液中前列腺素E2、前列腺素I2增加,同时也使前列腺素E2的代谢产物15-酮基-13,14-二氢(化)前列腺素E2增加。可使健康成年男子的胃粘膜中前列腺素E2含量增加,并显示它对乙醇负荷引起的胃粘膜损伤有抑制作用。

4.保护胃粘膜的作用

可抑制乙醇、强酸及强碱导致大白鼠的胃粘膜损伤,还可以抑制阿司匹林及牛磺胆酸对家兔胎仔的胃粘膜上皮细胞的损伤,抑制阿司匹林、乙醇、盐酸-乙醇负荷对健康成年男子的胃粘膜损伤。

5. 增加胃粘液量的作用

可提高大白鼠粘液高分子糖蛋白的生物合成酶活性,使胃粘膜表层粘液量及可溶性粘液量增加。可溶性粘液增加作用与内源性前列腺素无关。

6.增加胃粘膜血流量的作用

使大白鼠粘膜血流量增加,可改善失血造成的血液循环障碍。

7.对胃粘膜屏障的作用

对大白鼠的胃粘膜电位差几乎不显示作用,但它可以抑制乙醇引起的胃粘膜电位差低下。

合成路线[1][2][3]

合成路径1:

以氨基酸盐为原料,经碱化后与对氯苯甲酰氯反应,抽滤,酸化,结晶后得瑞巴派特纯品。具体步骤如下:在500m烧杯中将14g原料氨基酸盐,2-氨基-3-(1.2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸盐酸盐加入到250mL纯化水中,加入氢氧化钠5g,将温度加至55℃,加入活性炭lg,搅拌溶解后过滤,取过滤液,降温至0℃,滴加4-氯苯甲酰氯与丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的混合液,其中含4-氯苯甲酰氯9.6g的混合液,搅拌滴加反应2小时,反应结束后静置2小时,抽滤得过渡体,将过渡体溶解在200mL纯化水中,温度控制在20℃,滴加酸至pH为2,停止滴加后继续搅拌2小时,抽滤得滤饼状固体,用70℃纯化水和乙醇反复冲洗至pH为7,烘干后得13.2g白色品体粉末,即为成品瑞巴派特,得率94.3%,经高效液相色谱法(hplc)检测瑞巴派特含量为99.7%。该路径的合成过程如下图所示。

合成路径2:

以4-溴甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物2)和乙酰氨基丙二酸二乙酯(化合物3)为起始原料,在NaOH溶液中反应,得到化合物4,再经Krapcho脱羧反应,得化合物5和6的混合物,酸化得到化合物7,与对氯苯甲酰氯(化合物8)反应生成瑞巴派特(化合物1)。其合成路径如下图所示。具体生产工艺是:向50L反应器中依次加入5.0kg(23.0mol)乙酰氨基丙二酸二乙酯(化合物3)和15L DMSO,随后加入5.0kg(21.0mol)4-溴甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物2),逐滴滴入NaOH溶液,20℃~30℃反应完全后,将体系升温至130℃~140℃并保持7h,缓慢降至60℃并依次加入水和浓盐酸(12.5L),再次将反应体系温度升至80℃~90℃,搅拌2h,反应完全后冷却至室温,搅拌1h,过滤,用HCl和水洗涤固体。向反应器中加入NaOH溶液(73.5mol)和化合物7,20~30℃反应,待反应完全后冷却至5~10℃,缓慢加入25.2mol对氯苯甲酰氯(化合物8),反应完全后用HCl调节pH至1.0~3.0,过滤,洗涤,真空干燥,纯化,得纯净的瑞巴派特(化合物1)。该反应产率约88%。

合成路径3:

以氨基丙二酸二乙酯和对氯苯甲酰氯为起始原料,具体步骤是:(1)将10g氨基丙二酸二乙酯与10g三乙胺加入到200m1三氯甲烷中,在室温下搅拌30min,然后冷却到5℃,向反应液中滴加8.2g 4-氯苯甲酰氯,滴加完毕后,在室温下反应2h,点板确定反应结束后,用200mL水、40mL 5%碳酸钠溶液来洗涤反应液,分层,减压浓缩,有机溶剂,得到产品4-氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯13.4g;(2)将0.96g钠加入200m1无水乙醇中,加热搅拌直到钠完全溶解在乙醇中,冷却到室温备用;然后将4-氯萃甲酰氨基丙二酸二乙酯加入到乙醇钠溶液中,在室温条件下搅拌1.5h,再向反应液中滴加9.8g 4-溴甲基喹喏酮,在室温的条件搅拌到原料点的消失,反应结束后减压浓缩乙醇,得到粗品2-(4-氯苯甲酰氨基)-2乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯,将粗品置于二氯甲烷和水的混合溶剂中重结晶,得纯化产物 1.6g;(3)将适量的氢氧化钠溶于一定量的水中,搅拌至氢氧化钠完全溶解得5%氢氧化钠溶液,然后向其中加入氢氧化钠溶液2倍体积的乙醇的混合液,再将10g步骤(2)中制得的2-(4-氯苯甲酰氨基)-2乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯加入到混合液中加热回流水解,直到原料消失,浓缩乙醇,浓缩液加入到IN盐酸中,搅拌,静置,过滤,得到粗品2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸,再用二甲基甲酰胺与水的混合溶剂进行重结晶,得到提纯产物瑞巴派特7.15g。反应路线如下图所示。

药代动力学[7]

健康成年男子空腹服用瑞巴派特片0.6g后,血药达峰时间为1.95±0.73小时,血药峰浓度为510.8±152.0 ng/ml,消除半衰期为1.75±0.63 h。连续给药未发现蓄积性。给药量的10%以原形随尿液排除,代谢最终产物是8位羟基代产物,但其量很少,只相当于给药量的0.03%。在体外瑞巴派特的血药浓度为0.05~5μg/ml时,与血浆蛋白的结合率为98.4%~98.6%。

临床评价[4][5][6]

1. 治疗胃溃疡。100例伴幽门螺杆菌(Hp)感染的胃溃疡病人随机分为两组,每组50例。治疗组给予瑞巴派特0.1g,1日3次+奥美拉唑20mg,1日2次+阿莫西林1.0g,1日2次+甲硝唑0.4g,1日2次,2周后只用瑞巴派特、奥美拉唑治疗6周;对照组给予奥美拉唑20mg,1日2次+阿莫西林1.0g,1日2次+甲硝唑0.4g,1日2次,2周后只用奥美拉唑治疗6周。治疗结束后复查胃镜。治疗后两组临床症状均有显著改善(P<0.05),治疗组总有效率92.0%,明显优于对照组的74.0%。

2. 瑞巴派特灌肠联合低分子肝素治疗溃疡性结肠炎。80例UC患者随机分为两组,每组40例,观察组(1)常规治疗:静脉补液纠正水电解质紊乱,轻度UC者给予口服美沙拉嗪,2g/d,4次/d。中度者口服美沙拉嗪,用法同轻度者,口服泼尼松,0.75mg/(kg·d),1次/d。(2)灌肠:将瑞巴派特3片溶于100mL温生理盐水中,排空大便,患者取侧卧位,将肛管内涂以液体石蜡油,排尽管内空气,缓慢插入肛门25~30cm,行保留灌肠,每次至少保留6h,1次/d。(3)皮下注射低分子肝素,2000IU/次,1次/d。常规治疗、瑞巴派特灌肠及低分子肝素均连续干预治疗4w;对照组仅给予常规治疗。观察组总有效率95.00%,显著高于对照组的75.00%,治疗1w和治疗结束隔日,观察组高切变率全血粘度、低切变率全血粘度及D-二聚体均显著低于对照组和治疗前。

3. 瑞巴派特联合莫沙比利治疗慢性萎缩性胃炎。对照组患者采用莫沙比利进行治疗,口服方式给药5mg/次,3次/d,饭前或饭后服用;观察组患者在对照组基础上增加使用瑞巴派特片进行治疗,口服方式给药,0.1g/次,3次/d,早、晚及睡前口服。采用莫沙比利联合瑞巴派特治疗的观察组治疗总有效率及幽门螺杆菌清除率分别为86.79%和79.25%,优于采用莫沙比利治疗的对照组的73.47%和65.31%,说明莫沙比利联合瑞巴派特治疗慢性萎缩性胃炎具有更好的疗效。

适应症[7]

(1)急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变(糜烂、出血、充血、水肿)的改善。
(2)胃溃疡

规格[7]

胶囊:0.1g

用法用量[7]

(1)急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变(靡烂、出血、充血、水肿)的改善:通常成人一次0.1g(1粒),一天3次,口服。

(2)胃溃疡:通常成人一次0.1g(1粒),一天3次,早、晚及睡前口服。

不良反应[7]

在10047例中有54例(0.54%),发生了包括临床检验值异常在内的不良反应。其中65岁以上的老年患者3035例中有18例(0.59%)出现了不良反应。在不良反应的种类,发生率方面未显示老年人与非老年人间的差异。

(1)严重不良反应

a. 休克、过敏症状(发生率不明):服用瑞巴派特可能会出现过敏性休克反应,这时应仔细观察,如有异常情况,应停止给药,采取适当措施。b. 白细胞减少(0.1%以下)、血小板减少(发生率不明):服用瑞巴派特有时出现白细胞减少、血小板减少,应仔细进行观察,发现异常时,应中止给药,做适当处理。c. 肝功能障碍(0.1%以下)、黄疸(发生率不明):有时出现伴随丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氮基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、Y-三磷酸鸟苷(Y-GTP)升高等肝功能障碍、黄疸,应仔细进行观察,发现异常时,应中止给药,做适当处理。

(2)一般不良反应

包括皮疹、瘙痒感、便秘等,见下表。

药物相互作用[7]

尚无相关报道

注意事项[7]

服药期间若出现搔痒、皮疹或湿疹等过敏反应,应立即停药

禁忌[7]

对瑞巴派特胶囊成分有既往过敏史的患者禁止服用

孕妇及哺乳期妇女用药[7]

(1)由于妊娠给药的安全性尚未确认,对于孕妇或可能妊娠妇女,只有评估治疗获益大于风险时才可使用。

(2)根据动物实验(大白鼠)研究,瑞巴派特可经母乳分泌,故哺乳期妇女使用时应避免哺乳。

儿童用药[7]

对于小儿的安全性尚未确认(使用经验少)。

老年患者用药[7]

由于一般老年患者生理机能低下,应注意消化系统的副作用。

主要参考资料

[1] 付泽飞,郑清泉,邹林,瑞巴派特的合成方法,CN 201310075369,申请日2013-03-11

[2] Babu P K, Bodireddy M R, Puttaraju R C, et al. Magic Bullet! Rebamipide, a Superior Anti-ulcer and Ophthalmic Drug and Its Large-Scale Synthesis in a Single Organic Solvent via Process Intensification Using Krapcho Decarboxylation[J]. Organic Process Research & Development, 22(7):773-779.

[3] 张艳华,张媛,张荣玉,瑞巴派特的合成工艺,CN 201611250973,申请日2016-12-29

[4] 吕昂. 瑞巴派特治疗胃溃疡的疗效观察[J]. 海峡药学, 2010, 22(12):149-150.

[5] 李洪光. 瑞巴派特灌肠联合低分子肝素治疗在溃疡性结肠炎中的应用效果[J]. 结直肠肛门外科, 2017(5):622-625.

[6] 赵秀玲, 孙帅, 耿炜, et al. 莫沙比利联合瑞巴派特治疗慢性萎缩性胃炎的临床研究[J]. 临床医药文献电子杂志, 2016(36):148-149.

[7] 瑞巴派特说明书