盐酸右哌甲酯的合成

概述

盐酸右哌甲酯( dexmethylphenidate hydrochloride，1)，化学名为(αR,2R)-α- 苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，是由美国Celgene 公司研发的中枢神经系统兴奋药，2002 年1 月首次在美国上市，商品名为Focalin，用于治疗6 岁以上儿童注意缺陷多动障碍。本品为已上市哌醋甲酯的右旋异构体，比左旋异构体更容易进入中枢神经系统尤其是纹状体，故药理活性更好。

合成路线

1 的合成路线较多[2—6]，本研究从工业放大的可行性以及原料是否廉价易得考虑，用如下合成路线制得1：

以苯甲酰甲酸甲酯( 2) 为原料，与哌啶(3) 反应制得1- 苯基-2-(1- 哌啶基)-1,2- 乙二酮( 4)，4 与对甲苯磺酰肼(5) 反应制得4- 甲基-N′-[1- 苯基-2-(1- 哌啶基)-2- 氧代亚乙基] 苯磺酰肼(6)，6 发生自由基重排反应制得7- 苯基-1- 氮杂二环[4.2.0]-8- 庚酮(7)，7 经醇解制得消旋的α-( 哌啶-2- 基) 苯乙酸甲酯( 8)。获得8 后，如按文献方法，需Boc 保护、水解成盐，酸化得苏-2-(N- 叔丁氧羰基哌啶-2- 基) 苯乙酸(10)，10 经(S) - 苯乙胺拆分得(2R,2′R)-2-(N- 叔丁氧羰基哌啶-2- 基)-苯乙酸·(S)-1- 苯乙胺复合物(11)，11 经酯化后成盐酸盐制得1。操作繁琐，总收率低，不适合工业化生产。

针对以上不足，本文考虑是否可以在得到消旋的8 之后，不经过保护、脱保护直接进行手性拆分。

用D-DBTA 作拆分剂对8 进行拆分，优化工艺后成功制得ee 值大于99％的所需异构体复合盐，拆分收率34.6％。文献报道拆分后，采取先碱游离，再成盐酸盐两步反应制得1。但碱游离无法避免发生酯水解反应及可能发生酯交换副反应，由于本文所用的拆分剂D-DBTA 其pKa 值大于盐酸的pKa 值，故考虑是否可以不经过碱游离过程，直接以盐酸替换D-DBTA 制得1。查阅类似文献[9]，参照其成盐步骤，本文成功使用37％盐酸与拆分后得到的复合盐反应制得1，收率91.3％，ee 值大于99.9％。

除此之外，本文进行了如下优化：

① 2 和3 反应，原工艺使用3 倍摩尔量的3，本文优化为1.1 倍。

②制备7 时，原工艺用50％氢氧化钠溶液作碱与6反应，由于反应溶剂为甲苯，需用相转移催化剂三甲基辛基氯化铵，7 纯度仅45％左右，通过优化，本文改用叔丁醇钾，7 纯度提高到85％左右。

③制备8 时，原工艺用甲醇作溶剂通入干燥氯化氢气体成酯，操作繁琐，经优化后使用氯化亚砜与甲醇反应代替通入干燥氯化氢，操作简便。

④原工艺得到粗品后需经重结晶纯化才能将单杂降低至0.1％以下，经优化后，本文用盐酸替换D-DBTA 制得1，各单杂小于0.1％，HPLC 纯度99.9％，ee 值大于99.9％。

实验部分

1- 苯基-2-(1- 哌啶基)-1,2- 乙二酮(4)

4- 甲基-N′-[1- 苯基-2-(1- 哌啶基)-2- 氧代亚乙基] 苯磺酰肼(6)

7- 苯基-1- 氮杂二环[4.2.0]-8- 庚酮(7)

α-( 哌啶-2- 基) 苯乙酸甲酯(8)

α- 苯基-2- 哌啶乙酸甲酯·D-DBTA复合物(12)

盐酸右哌甲酯(1)