孟鲁司特的说明书

背景及概述^[1][2]

白三烯(LT)受体拮抗剂作为一种全新的平喘、抗炎及抗过敏药物目前研究开发十分活跃，孟鲁司特(montelukast)是近年来由默克公司研制开发出的一种高选择性半胱氨酰白三烯(Cys-LT)受体拮抗剂，它能竞争拮抗白三烯D4 与Cys-LT1受体的结合。最早它是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被应用的，并且在临床上取得了肯定的效果。LT 受体拮抗剂孟鲁司特能有效控制哮喘症状，改善哮喘患者肺功能，降低BHR ，抑制气道重塑及抗肺纤维化，并具有抗气道炎症的作用。在其他系统炎症及免疫性疾病中，孟鲁司特也发挥重要的抗炎和免疫作用。

与糖皮质激素联合用药可以减少激素用量并降低激素毒副作用。孟鲁司特为哮喘和其他炎症及免疫性疾病的防治提供了又一新的途径，已经显示出重要的临床应用价值。孟鲁司特是单一炎症介质拮抗剂，单独使用治疗哮喘时疗效不如糖皮质激素，目前仅用于轻中度哮喘的预防和治疗，对于重度哮喘患者需与其他药物联合应用。

对其他系统疾病的治疗还处于起始阶段，在使用中偶见有毒副作用的发生。今后应深入对LT 致病机制及其受体拮抗剂抗炎机制的研究，通过对孟鲁司特剂型、分子结构等多方面的改进和修饰，开发出针对病人基因特点需要的高度特异、显效、低毒的新一代LT 受体拮抗剂，更好地发挥其各种生物学作用而避免不良反应。

规格^[3]

顺尔宁片剂：10mg/片。咀嚼片：5 mg/片，4mg/片。

用法用量^[3]

15岁以上者，每日1次，每次10 mg睡前服用；6～14岁儿童，每次 5 mg，2～5岁儿童每次4 mg。本品可减少必需的β₂受体激动剂用量。

应用^[1，4]

本品适用于15岁及15岁以上成人哮喘的预防和长期治 疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患 者以及预防运动诱发的支气管收缩。同时适用于15岁及15岁以上成 人以减轻季节性过敏性鼻炎引起的症状。个别咀嚼型剂运用于2岁以 上儿童及成人哮喘的预防和长期治疗。也适用于2岁及2岁以上儿童 及成人以减轻季节性过敏性鼻炎引起的症状。

LT 作为一种重要的前炎症介质正日益受到人们的关注，它除了在哮喘等气道慢性炎症中发挥重要作用外，在机体其他器官组织炎症中的含量也明显高于正常，因此，LT 在许多疾病中都发挥重要的炎症介质作用。

目前，已经证实或文献报道的与LT相关疾病有类风湿性关节炎、银屑病、异位性皮炎和湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、鼻旁窦炎、鼻息肉、中耳炎、溃疡性膀胱炎、炎性肠疾病、肾小球肾炎、痛风、缺血性心血管病等。因此，抗LT 药物有可能在这些疾病的防治中起到重要的作用。在一项单盲、交叉、安慰剂对照的临床试验中，孟鲁司特治疗组比安慰剂组显著降低荨麻疹症状积分，抗H1 组胺药的使用频率也大大减少，而且无明显副作用。

研究表明，孟鲁司特可能是一种有效安全的治疗顽固性慢性荨麻疹的新型药物。季节性变应性鼻炎患者活动期在接受孟鲁司特10 mg/d周治疗后，其鼻粘膜症状和积分比安慰剂组显著改善。研究表明，孟鲁司特是一种耐受性好，并且能大大改善季节性变应性鼻炎患者日间及夜间症状，提高患者生活质量的新型抗过敏药物。

口服孟鲁司特40 mg·kg-1能有效预防阿司匹林诱导的雄性Wistar 大鼠胃粘膜的急性损伤。孟鲁司特能明显改善EOS 增多性食道炎患者的症状。孟鲁司特能减轻囊性纤维化病人的EOS 增多性炎症。总而言之，随着LT 在各种炎性疾病发病机制中的作用逐渐明确，孟鲁司特将会在这些疾病的防治中起重要作用

药理作用 ^[5]

本品为高选择性半胱氨酰白三烯D₄受体拮抗剂，可缓解白三烯介导的支气管炎症和痉挛状态，减轻白三烯D₄的激惹症状，改善肺功能。用于预防哮喘，尤其是对阿司匹林敏感的哮喘，减少发作次数和症状，减少对激素的依赖。对激素耐药的病人亦有效。

药代动力学^[6]

吸收：孟鲁司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用10mg薄膜包衣片后，血浆浓度于3小时（Tmax）达到峰值浓度（Cmax）。平均口服生物利用度为64%。普通饮食对口服生物利用度和Cmax无影响。临床研究显示进食后任何时间服用10mg薄膜包衣片的孟鲁司特钠均是安全且有效的。

分布：99%以上的孟鲁司特钠与血浆蛋白结合。孟鲁司特钠的稳态分布容积平均为8～11升。同位素标记的孟鲁司特在大鼠中的研究显示，只有极少量的孟鲁司特通过血脑屏障。而且，在用药后24小时，所有其它组织中的放射标记物量也极少。

代谢：孟鲁司特几乎被完全代谢。在用治疗剂量的研究中，成人和儿童稳态情况下，血浆中未测出孟鲁司特的代谢物。在体外使用人肝微粒体进行的研究显示，细胞色素P450 3A4和2C9与孟鲁司特的代谢有关。根据体外人肝微粒体的进一步研究结果，孟鲁司特治疗剂量的血浆浓度不抑制细胞色素P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19或2D6。

排泄：在健康成人中孟鲁司特和平均血浆清除率为45mL/分。口服同位素标记的孟鲁司特后，在随后5天采集的大便中检测出86%的放射活性，尿中测出的量<0.2%。结合孟鲁司特口服生物利用度考虑，孟鲁司特及其代谢物几乎全经由胆汁排泄。在健康青年中进行的许多研究显示孟鲁司特平均血浆半衰期为2.7～5.5小时。在口服剂量高至50mg的范围内，孟鲁司特的药代动力学近似线性关系。未发现清晨和夜间服用孟鲁司特的药代动力学有差异。每天一次服用10mg孟鲁司特，血浆中只有极少量的原药积聚（～14%）。

特殊人群：对老年人、肾功能不全的患者或轻至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。尚无严重肝功能不全（Child-Pugh评分>9分）的患者使用孟鲁司特的临床资料。

不良反应^[5]

超敏反应(包括过敏反应、血管性水肿、皮疹、瘙痒、荨 麻疹和罕见的肝脏嗜酸性粒细胞浸润)、夜梦异常和幻觉、嗜睡、兴奋，激惹、包括攻击性行为，烦躁不安、失眠、感觉异常/触觉障碍及较罕见 的癫痫发作、恶心、呕吐、消化不良、腹泻，ALT和AST升高，罕见的胆 汁淤积性肝炎；关节痛，包括肌肉痉挛的肌痛；出血倾向增加，挫伤，心 悸和水肿。

注意事项^[7]

(1) 孕妇及哺乳期妇女慎用。

(2) 口服本品不用于急性哮喘发作。

(3) 在医师的指导下可逐渐减少合并使用的吸入糖皮质激素剂量，但不应突然停用糖皮质激素。

(4) 在减少全身用糖皮质激素剂量时，偶见嗜酸性粒细胞增多症、血管性皮疹、肺部症状恶化、心脏并发症和神经病变。因此患者在减少全身糖皮质激素剂量时，应加以注意并作适当的临床监护。

药物相互作用^[6]

本品可与其它一些常规用于哮喘的预防和长期治疗及治疗过敏性鼻炎的药物合用。在药物相互作用研究中，推荐剂量的本品不对下列药物产生有临床意义的药代动力学影响：茶碱、泼尼松、泼尼松龙、口服避孕药（乙炔雌二醇、炔诺酮35/1）、特非那定、地高辛和华法林。 在合并使用苯巴比妥的患者中，孟鲁司特的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）减少大约40%，但是不推荐调整本品的使用剂量。

体外试验表明孟鲁司特是CYP2C8的抑制剂。然而，一项关于孟鲁司特和罗格列酮（一种主要通过CYP2C8代谢的典型探测底物）药物相互作用的临床研究数据表明孟鲁司特在体内对CYP2C8没有一直作用。因此认为孟鲁司特不会对通过这种酶代谢的药物（例如：紫杉醇、罗格列酮、瑞格列奈）产生影响。

制备 ^[4]

一种反应简单，却能得到高收率、高纯度的孟鲁司特钠盐 制备方法，采用一锅法反应，适用于工业化生产。具体步骤为：

步，向体系中加入I 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙 基)苯基)丙醇与磺化试剂，发生磺酰化反应；

第二步，在步的反应后，向体系中加入III 1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯，发生亲核取代反应；

第三步，在第二步的反应后，向体系中加碱的水溶液，然后加入相转移催化剂或醇类溶剂，反应即得孟鲁司特钠盐。

第四步，在第三步的反应后，向体系中加入弱酸，孟鲁司特钠盐与弱酸反应生成孟鲁司特酸，有机溶剂萃取，浓缩得孟鲁司特酸固体。

第五步，将第四步浓缩所得孟鲁司特酸碱反应生成孟鲁司特钠，干燥即为最终产品。

具体合成路线如下：

主要参考资料

[1] 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的研究进展

[2] 孟鲁司特在临床应用中的不良反应

[3] 常用新药精汇手册  

[4] 新编妇幼专科用药速查手册

[5]  临床用药速查手册 

[6] 孟鲁司特钠片说明书

[7] 医院常用药品处方集

[8] CN201610112340.2一种孟鲁司特钠的合成方法