L-酒石酸二丁酯在制备中药安全注射液方面的应用

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景及概述^[1][2]

由于手性化合物尤其是手性药物的两个对映体具有不同的化学性质和生理活性，近年来手性分离受到越来越多的关注。L-酒石酸二丁酯可用于手性化合物的拆分，还可用作硝酸纤维素、酯酸纤维素的增塑剂。特别在硝酸纤维素中与磷酸三甲苯酯混合使用，或在酯酸纤维素中与苄醇混合使用时，能够生成稳定的耐水涂膜。如果吸入L-酒石酸二丁酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

结构

应用^[1,2]

L-酒石酸二丁酯可用作硝酸纤维素、酯酸纤维素的增塑剂。特别在硝酸纤维素中与磷酸三甲苯酯混合使用，或在酯酸纤维素中与苄醇混合使用时，能够生成稳定的耐水涂膜。此外，还可用于制备一种提高复方丁公藤注射液安全性药物组合物。复方丁公藤注射液在我国已在临床广泛应用多年，临床疗效得到了医患双方的好评。

但近年来，中药注射液临床应用的不良反应报道日趋严重，影响了具有中国医药特色的中药注射液的发展。有研究制备一种提高复方丁公藤注射液安全性的药物组合物。主要由丁公藤提取物、大黄提取物、地锦草提取物和L-酒石酸二丁酯制成的供注射用药物组合物。具体地，L-酒石酸二丁酯的用量为0.005g～5.0g/100ml；L-酒石酸二丁酯的用量优选为0.05g～1.0g/100ml。上述药物组合物中还包括聚山梨酯80，L-酒石酸二丁酯与聚山梨酯80按不同比例联合作助溶剂，L-酒石酸二丁酯与聚山梨酯80的用量比例为0.005g～5.0g/100ml：0.001g ～2.0g/100ml。所述药物组合物剂型为注射液、粉针或冻干。

制备方法，包括下述步骤：

(1)复方丁公藤注射液原料药材丁公藤100g、大黄100g、地锦草100g，助溶剂2.0g；

(2)丁公藤、大黄加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，加乙醇过滤浓缩，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15，药液备用；

(3)地锦草加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，浓缩滤液，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20，加乙醇使含乙醇量为 70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15；

(4)与上述所有药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加入助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液，搅匀，上述各滤液的相对密度均为80℃时的相对密度；

(5)用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至6.5-8.5；

(6)过滤，灌装，灭菌，即得。

但目前L-酒石酸二丁酯不是一个性能优良的手性选择剂，很少在手性分离中使用，其原因是由于L-酒石酸二丁酯分子中两个手性碳原子间的C-C单键可自由旋转，使手性中心有较高的运动自由度。手性基团可通过C-C单键的旋转改变其自由旋转，使手性中心有较高的运动自由度。手性基团可通过C-C单键的旋转改变其空间取向，以适应样品分子手性基团的空间结构，所以L-酒石酸二丁酯分子和两个对映体分子的手性中心之间空间匹配的差别显著减小。因此有研究开发了L-酒石酸二丁酯一硼酸络合，手性选择剂较高，因为C-C单键的旋转被五元环限制，手性中心的空间取向被固定，所以两个对映体分子和手性选择剂分子的手性中心之间空间匹配的差别得以凸显。此外，与电中性的L-酒石酸二丁酯分子相比，L-酒石酸二丁酯一硼酸络合手性选择剂带负电荷，可以和带正电荷的样品发生静电相互作用。