2-氯-4-嘧啶甲酸应用

背景及概述^[1][2]

2-氯-4-嘧啶甲酸中文别名2-氯嘧啶-4-甲酸，CAS号149849-92-3，化学式C₅H₃ClN₂O₂。分子量158.54300。密度1.579，熔点165-167 °C (dec.)(lit.)，沸点273ºC at 760mmHg，闪点118.9ºC，折射率1.598，蒸气压0mmHg at 25°C。2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治疗高磷血症和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制剂的关键中间体。但是目前还没有关于2-氯嘧啶-4甲酸合成的报道，因此有必要提供一种制备2-氯嘧啶-4甲酸的方法。如果吸入2-氯-4-嘧啶甲酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用^[1-2]

2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治疗高磷血症和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制剂的关键中间体。还可用于进一步反应制备2-氯嘧啶-4-甲酰氯，具体步骤为：将12滴二甲基甲酰胺加入到3.0g（18.9mmol）2-氯嘧啶-4-甲酸在60ml亚硫酰氯中的溶液中。然后将反应物回流6小时。冷却至室温后，在旋转蒸发器上除去过量的亚硫酰氯，蒸馏残余物（沸点约100℃/ 1mbar）。得到2.95g产物，相当于所用的2-氯嘧啶-4-羧酸的产率为88％，其在接收烧瓶中结晶。产物的熔点为52.2°至53.1℃。

制备 ^[1-2]

方法1：一种制备2-氯嘧啶-4甲酸的方法，包括如下操作：

S1：将2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐和三氯氧磷进行脱盐酸反应，分离得到2-氯-4-甲基嘧啶；具体操作为：将三氯化磷和2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐混合加热至80℃，滴加三乙胺进行脱盐酸反应，反应结束后降温，降温后将反应物倒入碎冰中分解三氯氧磷，随 后加入二氯乙烷分散反应体系并用氢氧化钠溶液调节PH为6～7，然后加入乙酸乙酯萃取分离回收有机相，对回收的有机相依次进行脱色、抽滤、蒸发浓缩处理得到2-氯-4-甲基嘧啶。

S2：将2-氯-4-甲基嘧啶和甲基氧化剂进行甲基氧化反应，分离得到2-氯嘧啶-4-甲酸。甲基氧化剂为高锰酸钾或二氧化硒。具体操作为：将2-氯-4-甲基嘧啶、二氯六环、二氧化硒混合回流反应，反应结束后加温至80℃以下并趁热过硅藻土过滤，对过滤后的滤液进行浓缩并用冷氢氧化钠溶液调节PH至8以上，然后加乙酸乙酯萃取分离回收水相，用浓盐酸调节水相PH至2以下，随 后用二氯甲烷萃取分离回收水相并浓缩至干，采用甲醇对浓缩后的产物进行回流提取，甲醇浓缩至半干后冷却过滤得到2-氯嘧啶-4-甲酸。上述提供的2-氯嘧啶-4甲酸生产工艺，其可操作性强，原料易得，工艺条件易于控制，可用于工业化生产。

方法2：恶臭假单胞菌（DSM 6737）根据欧洲公开专利申请442,430进行培养，其中间二甲苯作为唯一的碳和能源，在矿物培养基中进行培养。通过生物反应器废气中的二甲苯测量将生长底物的剂量与对照物偶联。在达到650nm的光密度达到650nm后，切断生长基质的输入，并将细胞悬浮液与5.0g（0.04mol）的2-氯-4-甲基-嘧啶混合。4.5小时后，不再能够通过薄层色谱检测初始材料。 2-氯-嘧啶-4-羧酸未进一步代谢。通过蒸发浓缩无细胞发酵溶液至100ml，用H 2SO 4调节pH至2.0，并用100ml乙酸乙酯萃取溶液各5次。将有机相蒸发至干，残余物用水重结晶两次。得到2.2g（0.014mol）2-氯-嘧啶-4-甲酸，相当于所用2-氯-4-甲基嘧啶的产率为28％。

主要参考资料

[1] CN201610605863.0 一种制备2-氯嘧啶-4甲酸的方法

[2] Products of a microbiological process for the production of 2-halo-pyrimidine-4-carboxylic acids. US5591853