5-异喹啉磺酸作为医药合成中间体的应用

背景及概述^[1][2]

5-异喹啉磺酸为白色结晶型固体，作为一种重要的医药中间体，主要用于合成药物、农药、染料等。作为盐酸法舒地尔的重要中间体，如何定向合成5 位取代的异喹啉-5 -磺酸，而不生成同分异构体的副产物，已经成为广大药物及化学工作者的研究热点. 文献中异喹啉-5 -磺酸的合成多以异喹啉为原料，异喹啉pKa = 5.4，碱性略强于喹啉，能与各种酸成盐，亲核反应发生在1 位，在其5 位与8 位都可以接受亲电试剂的进攻生成异喹啉磺酸，从而易形成同分异构体，而盐酸法舒地尔的中间体为异喹啉-5 -磺酸。已有相关的文献介绍了该中间体的合成方法，但存在副产物高，反应条件苛刻，后处理复杂，反应产率不高等缺点。

应用^[2-4]

5-异喹啉磺酸可作为医药合成中间体使用，其应用举例如下：

1. 制备盐酸法舒地尔。盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。临床上适用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状。盐酸法舒地尔的制备方法国内外报道很少，现有方法中在合成5-异喹啉磺酸的过程中使用了60％的发烟硫酸，危险性比较高，反应比较剧烈，放热比较快，而且还需要很特殊的设备，条件比较苛刻。

有研究提供一种盐酸法舒地尔化合物的合成方法：在溶剂存在下，使用氯磺酸作为磺化剂，和异喹啉发生磺化反应，生成5-异喹啉磺酸，然后将5-异喹啉磺酸和二氯亚砜在加热条件下反应，生成5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，再用冰水溶解5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，碳酸氢钠调pH值，继而和高哌嗪反应，再用盐酸调pH值，减压浓缩，重结晶，制得盐酸法舒地尔。本所述的合成方法具有反应条件温和，产率高，易于工业化生产的优点。其具体的合成路线为：

此外，还有研究以5-异喹啉磺酸为起始原料，经包括氯化、与高哌嗪综合、酸碱处理步骤得到高纯产品，包括下述步骤： 

步：在5-异喹啉磺酸中，先加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺，再加入二氯亚砜，其中，5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为8～12:1，搅拌，加热回流反应，加热反应温度为75～85℃，制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A）；

第二步：在二氯甲烷中，先加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A），再加入水，搅拌下慢慢加入碳酸氢钠，调节体系pH值至中性，静置分液，将水层用二氯甲烷萃取多次，合并有机层，有机层干燥后，抽滤制得5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液；

第三步：在保持体系温度不超过0℃下缓慢将5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中，其中，5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为1:2～4，滴加完毕后在室温下反应制得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓（C）粗品的二氯甲烷溶液；

第四步：依序分三步除去杂质：步骤A，溶液用酸液调节体系pH值至4.5～5.5，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有二聚物杂质的有机相；步骤B，溶液用碱液调节体系pH值至9.5～10.5，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相；步骤C，溶液快速过柱层板硅胶除去残留色素，得提纯的六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液；

第五步：将六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓（C）的二氯甲烷溶 液洗涤、干燥、抽滤后，冷却到0℃以下，滴加盐酸-乙醇溶液，搅拌下析晶，制得盐酸法舒地尔（D）；

2. 脱除油品中氮化物。该方法是向油品中加入多磺酸根离子液体，使油品中的非碱性氮化物进行质子化脱除，油品中的碱性氮化物进行磺酸化脱除；具体的，将多磺酸根离子液体与油品按照1g/450mL的质量体积比混合，在室温条件下搅拌20~30min，使油品中的吡咯质子化反应生成聚吡咯，异喹啉进行磺酸化转化为5-异喹啉磺酸脱除。

上述离子液体的强酸性可以将以吡咯为代表的非碱性氮化物质子化并进一步反应生成聚吡咯转化脱除；另一方面可以将以异喹啉为代表的碱性氮化物进行磺酸化转化为5-异喹啉磺酸脱除；也可以促使油品中的噻吩类含硫化合物与烯烃类化合物发生烷基化进而大大降低了含硫化合物对脱氮过程中造成的干扰。

制备 ^[1]

500mL 四口反应瓶中加入25.8g 异喹啉( 0.2mol) ，250mL DMF，水浴控制温度( 55 ± 3) ℃，剧烈搅拌下，缓慢通入氯化氢气体至恒重，逐渐有白色固体析出，1h 内氯化氢通入完毕，继续保温反应约3h，冷却温度至( 15 ± 3) ℃，继续搅拌30min，抽滤，于70 ～75℃鼓风干燥5h，得白色固体异喹啉盐酸盐30.50g，收率92.4%。250mL 四口反应瓶中加入60% 发烟硫酸150mL，水浴控制温度( 50 ± 3) ℃，慢慢分批加入异喹啉盐酸盐30g，控制1h 内加料完毕;降温至( 35 ±3) ℃，保温搅拌反应12h，得黑色黏稠状液体。

将反应料液加入至250mL 丙酮中，搅拌反应30min，析出灰白色晶体，抽滤，冷的丙酮洗涤( 50mL × 3) 得白色结晶状固体。将粗品加入至150mL 纯化水( 90 ± 3) ℃中，搅拌使其充分溶解，热滤，滤去不溶物，反应料液降温至( 10 ± 3) ℃，保温搅拌1h，抽滤，冷水洗涤( 20mL× 3) ，70 ～ 75℃鼓风干燥3h，得白色结晶34.81g，收率91.6%，总收率为84.6%。熔点＞ 250℃。

主要参考资料

[1] 异喹啉-5 -磺酸合成及反应机理研究

[2] CN201010198463.5 一种盐酸法舒地尔化合物及其新方法

[3] CN201010558960.1 盐酸法舒地尔的合成及提纯方法

[4] CN201711080253.4一种脱除油品中氮化物的方法