奥替溴铵的说明书

背景及概述^[1][2]

肠易激综合征( irritable bowel syndrome，IBS) 为临床常见胃肠功能性病变，以腹痛、腹胀为特征表现，且可伴有排便习惯改变，但尚无可靠的形态学、生化学证据可对症状作出解释。该病尚缺乏特异性治疗手段，因迁延不愈、反复发作，给患者造成极大痛苦，严重影响患者生活质量。

IBS 发病机制尚未明确，胃肠动力异常、内脏敏感性增高被认为是其病理生理基础，而造成这种改变具体机制尚不清晰。相关研究表明，肠道微生态失衡、肠道屏障功能受损与IBS 密切相关。IBS 病理生理机制仍不清晰，目前研究认为，肠道运动功能失常、内脏高敏感性、菌群失调、遗传因素、饮食习惯、精神状态等可能与其发生有关。

临床治疗IBS 以缓解患者各类症状为主，多按患者发病特点，实施个体化治疗，常用药物主要有解痉剂、促胃肠动力药、止泻药物、益生菌、抗抑郁药等。尤其是解痉剂，在改善患者腹痛、腹胀等症状上有着广泛运用。选择性钙通道阻滞剂( SCCB)是常见解痉剂，早在二十世纪七十年代便被运用于IBS 治疗，经过不断临床研究验证，已成为IBS 常规治疗药物。

奥替溴铵(otiloniumbromide)化学名为N，N-二乙基-N-甲基-2-{[ 4-[ 2-(正辛氧基)苯甲酰胺基]苯甲酰氧基] }乙基溴化铵，由意大利美纳里尼公司研制、开发，国产奥替溴铵原料及其片剂于2006年6月批准上市。本品具有抑制肠道平滑肌细胞的钙离子内流、拮抗毒覃碱受体和速激肽NK2 受体的作用，对消化道平滑肌具有较高的选择性和强烈的解痉作用。临床上作为一种特异性的肠道平滑肌解痉剂，广泛用于肠易激综合征(IBS)的治疗。

规格^[3]

片剂：40mg。

用法用量^[3]

口服，一次40mg，一日2～3次。

应用^[2-3]

用于缓解胃肠道痉挛和运动功能障碍(肠易激综合征，胃炎，胃十二指肠炎，肠炎，食管病变)。也可用于内窥镜检查前准备(食管-胃-十二指肠镜，结肠镜，直肠镜等)。

研究表明，奥替溴铵是一种安全有效IBS 治疗手段，奥替溴铵可于短期内减轻IBS 患者腹痛、腹胀、腹泻等症状，提高患者整体满意度，且安全性良好，奥替溴铵可有效促进IBS 临床症状缓解，改善患者睡眠质量及生活质量，且安全性较高。有实验研究了奥替溴铵对肠易激综合征患者肠道微生态和肠道屏障功能的影响，结果显示治疗后，观察组较对照组大肠杆菌、粪肠球菌数明显减少，双歧杆菌、乳酸杆菌数量明显增加，表明奥替溴铵可有效调节肠道微生态平衡。

DAO、D-乳酸、ET 为评价肠道屏障功能重要指标。DAO 多分布于小肠黏膜绒毛，其水平可反应黏膜结构及功能；D-乳酸由肠道细菌所代谢，正常情况下血清D-乳酸水平很低；ET 由肠道G-分泌，对肠黏膜有破坏作用；IBS 患者肠道黏膜损ETDAO、D-乳酸大量释放入血，导致血清上述物质水平异常升高，故监测ET、DAO、D-乳酸水平可有效评价肠道功能损伤情况。

研究结果显示，治疗后，观察组较对照组ET、DAO、D-乳酸水平均明显降低，表明奥替溴铵可有效改善IBS 患者肠道屏障功能。有研究指出，肠道屏障功能损伤越严重，内脏敏感性越高，提示此两病理生理是相互作用的，修复肠道屏障功能，可降低内脏高敏感性。本研究亦表明，奥替溴铵可改善内脏高敏感性。综上所述，奥替溴铵治疗IBS 疗效显著，可有效纠正肠道微生态失衡，改善肠道屏障功能及内脏敏感性，而相关作用机制有待进一步探讨。

药理毒理 ^[3-4]

本品系胃肠解痉药，对于消化道平滑肌具有选择性和强烈的解痉挛作用，因此适用于所有的运动功能亢进、不同原因和不同部位以及由于平滑肌纤维病理性萎缩引起的痉挛反应。

急性毒性：口服给药的非致死剂量大鼠为1500mg/kg，狗为1000mg/kg。

慢性毒性：对实验动物按照连续180天口服11.44mg/kg奥替溴铵的方案进行给药。在血液生化和组织学检查的结果中没有发现任何异常变化。

致畸毒性：在11.44mg/kg下的大鼠和家兔实验中无胚胎毒性和致畸毒性。

基因突变：大量实验显示没有致突变作用。

药代动力学^[4]

口服给药后的实验资料显示，此药的吸收率很低(给药剂量的5%)。被吸收的药物大部分经胆汁排泄。

不良反应^[3]

临床剂量下尚未发现不良反应。

注意事项^[3]

对本品过敏者禁用。以下情况应慎用：①青光眼患者。②前列腺增生者。③幽门狭窄患者。

制备 ^[2，5]

方法1：一种奥替溴:铵的制备方法，具体步骤包括：

步骤1：4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸的制备：将(50g，0.2mol)邻辛氧基苯甲酸溶于500ml二氯甲烷中，搅拌下加入(50.6g，0.5mol)三乙胺，降温至0～5℃，保持温度10℃以下，滴加(23g，0.212mol)氯甲酸乙酯，滴完后0～5℃保温反应1h。保温结束，加入(28.6g，0.209mol)对氨基苯甲酸，20～25℃反应18h。加入200ml 水，搅拌，分出有机层，减压浓缩至干，加入1L水，稀盐酸调节pH至 2～3，搅拌析晶，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得类白色固体产物58.5g。收率为80％，HPLC纯度大于98％。终产物由1HNMR和质谱表征。

步骤2：N，N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺的制备：将(45g，0.122mol)4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸溶于600ml 丙酮中，搅拌下加入(19.8g，0.146mol)二乙胺基氯乙烷和(84g，0.609 mol)碳酸钾，升温至回流反应3h。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩物用350ml石油醚溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，降温结晶，抽滤，室温真空干燥，得白色固体产品52.6g。收率为92％，HPLC 纯度大于99％。终产物由1HNMR和质谱表征。

步骤3：奥替溴铵的制备：在1L四口烧瓶中加入800ml丙酮，降温至5～10℃，通入(120g，1.26mol)溴甲烷气体，通毕，加入(40g，0.085mol)N，N-二乙基-2-[4-(2- 辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺，10～15℃保温反应12h，抽滤，干燥得白色晶体42g。收率为87％，HPLC纯度大于99％。

反应过程如下：

方法2：以水杨酸乙酯为起始原料，1-溴辛烷烷基化、碱液回流水解、酰氯化得到4；4与对氨基苯甲酸缩合、酰氯化、与N，N-二乙基乙醇胺缩合得到7；7在无水乙醇中与溴甲烷反应，精制得到1。该方法操作简便，工艺稳定，产品质量可控制，适合工业化大生产的要求。合成路线见图。

主要参考资料

[1] 何丽, 周骥, 何元清, 等. 奥替溴铵对肠易激综合征患者肠道微生态和肠道屏障功能的影响[J]. 实用医院临床杂志, 2018 (2018 年 01): 115-118.

[2] 李荣东, 徐燕. 奥替溴铵的合成[J]. 中国新药杂志, 2008, 17(14): 1238-1239.

[3] 新编临床药物学

[4] 奥替溴铵片说明书

[5] CN201510523618.0 一种奥替溴铵的制备方法