地奥司明的说明书

背景及概述^[1][2]

地奥司明(Diosmin)，化学名7-{[6-氧-(6-脱氧-α-L-甘露糖)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯骈吡喃-4-酮，溶于二甲基亚砜和强碱性溶液，不溶于水、甲醇或乙醇，在0.1mol/L氢氧化钠中极微溶解。地奥司明最早是由法国施维雅公司生产，是一种黄酮类的静脉活性药物。其主要作用机制为：增加静脉张力，改善微循环，促进淋巴回流。其已广泛应用于肝肠疾病的治疗以及防治高血压及动脉硬化的辅助治疗，具有不良反应少，毒性低、适合长期使用等优点。

制备^[1]

当前，地奥司明主要是以从天然植物中提取的橙皮苷为原料，经半合成而来。

例如：中国专利CN104250276-A公布了一种工业化生产地奥司明。具体步骤如下：将橙皮甙(苷)加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中，再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应，得反应中间产物；向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应；然后加酸调pH值，静置析晶，得地奥司明。经该方法生产的地奥司明纯度一般低于95％，不适用于作为药物出售，还需进一步分离纯化。然而，制备高纯度地奥司明的相关技术还未有报道。

CN201810382522.0提出了一种高纯度地奥司明制备方法。为达到上述目的，本发明的技术方案是：本发明针对地奥司明粗品采用柱色谱方法进行提纯制备，色谱柱中所装填料为聚合物色谱填料。聚合物色谱填料是指以苯乙烯、甲基丙烯酸酯及苯乙烯和甲基丙烯酸酯共聚物为基质，通过对粒径大小、形貌、粒径分布、比表面积、孔径结构及表面功能基团等的精确控制，粒径小于100um，孔径低于的色谱填料。

所述的聚合物色谱填料采用色谱填料PSN 30-300。所述方法具体包含以下几个步骤：1)配制样品溶液：取地奥司明粗品，加入到碱性溶剂中并充分搅拌，溶解后过滤获得地奥司明粗品溶液，备用；2)色谱分离过程：将聚合物色谱填料装填在色谱柱后，用去离子水冲洗，平衡后将步骤1)获得的地奥司明粗品溶液用泵注射入色谱柱内上样，上样后用去离子水淋洗，然后先后使用洗脱液和第二洗脱液进行洗脱，收集各个洗脱液并进行纯度检测，将纯度大于99％的地奥司明洗脱液合并，再用酸沉淀地奥司明，过滤后清洗，最后干燥得到高纯度的地奥司明产品。

药理作用^[2]

本品为增强静脉张力性药物和血管保护剂。 药理学药物以下列方式对静脉血管系统发挥其活性作用：降低静脉扩张性和静脉血淤滞。 在微循环系统，使毛细血管壁渗透能力正常化并增强其抵抗性。 临床药理学在人体，采用双盲对照研究方法，验证和定量显示药物对静脉血流动力学的作用，结果表明其具有下述药理学特征。

剂量-效应关系采用测量静脉体积描记法的参数包括：容量、扩张性和排空速率，已经确定其具有统计学意义的剂量-效应之量效关系。服用2片可得到量效比值。 静脉张力性作用地奥司明能增强静脉张力：采用水银张力计测定静脉闭塞体积描记法，参数的变化显示了其排空速率降低。 微循环作用在患毛细血管脆性症的病人，进行双盲对照研究，用血管张力测量法测量其脆性变化，结果表明：地奥司明改善毛细血管脆性的作用和安慰剂之间的差异有统计学意义。

毒理作用^[2]

急性毒性：大鼠和小鼠灌胃的耐受量是大于3000mg/kg。 长期毒性：对小鼠、大鼠和仓鼠，分别以相当180倍和35倍治疗量重复给药13周和26周，均未见任何毒性和致死作用。大鼠经口给予相当12、24、48倍每日治疗量，动物仍显示出很好的耐受性。大鼠经口给药60、180、200mg/kg/d，连续给药13周或26周，无动物死亡，体重、食量无改变，一般状况无异常，对血液和尿液实验室参数无影响。

致突变：通过微生物基因突变试验 (Ames)、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验 (培养人淋巴细胞中期分裂相的观察)、体外真核生物系基因突变试验细胞 (采用酿酒酵母D4观察中国仓鼠V79细胞HPRT位点，Ade2和TRP5位点的突变)、体内clastogelic损伤试验 (OFI小鼠骨髓微核的出现率)、DNA修复试验 (Hela细胞DNA的程序外合成)，均未见本品的致突变活性。

生殖毒性：大鼠经口给予相当37倍每日治疗量，对动物的生殖能力，繁殖能力，胚胎毒性，围产期，子代的发育均无影响。自动射线照相术证实，大鼠口服本品后96小时，药物可完全消除，靶器官无蓄积。Wistar大鼠单次给予本品10mg/kg，进入胎盘的量很小，每个胎儿内的药物仅为给药量的0.003%。药物在孕鼠体内基本上分布在肠内，肾次之。母体的药物含量很少，致使新生鼠的药物含量也很少，仅为给药量的1%。 致癌性：尚未见研究报道。 遗传毒性：尚未见研究报道。

药代动力学^[2]

在人体试验中，口服以14 C标记的含有地奥司明制剂后，主要通过粪便排泄，平均有14%随尿排泄；半衰期是11小时；药物代谢广泛，在尿中存在的各种酚酸证实了这一点。

临床应用和适应症^[2]

治疗与静脉淋巴功能不全相关的各种症状（腿部沉重，疼痛，晨起酸胀不适感）；治疗痔急性发作有关的各种症状。

用法用量^[2]

服药剂量：常用剂量为0.5g(1片)，每天二次。当用于痔急性发作时，前四天每次1.5g，每天二次，以后三天，每次1.0g，每天二次。服用方法：本品口服，于午餐和晚餐时服用。

不良反应^[2]

有少数轻微胃肠反应和植物神经紊乱的报告，但未致必须中断治疗。

注意事项^[2]

痔急性发作：用本药治疗不能替代处理其它肛门疾病所需的特殊治疗。本治疗方法必须是短期的。如果症状不能迅速消除，应进行肛肠病学检查并对本治疗方案进行重新审查。

主要参考资料

[1] CN201810382522.0 一种高纯度地奥司明制备方法

[2] 地奥司明片说明书