白花前胡丁素的应用

背景及概述^[1][2]

前胡为伞形科植物白花前胡Peucedanum praeruptorum Dunn的干燥根，具有降气 化痰，散风清热等功效。可用于治疗肺热痰郁、外感风热、咳喘痰多、痰黄稠黏、胸膈满闷等；其主要药理作用有抗心肌缺血、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗炎、降血压、镇咳祛痰等。前胡化学成分主要为香豆素类化合物，以角型二氢吡喃香豆素类成分为主要的药效活性成分，如白花前胡甲素、白花前胡乙素、白花前胡丙素、白花前胡丁素、白花前胡E素等。

近年研究证明前胡香豆素类成分主要药理作用包括抑菌、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心肌保护、祛痰、镇咳等。此外，还发现白花前胡乙素具有抗高脂血症、高血糖、非酒精性脂肪肝及 2型糖尿病等药理活性。

另外，香豆素类化合物也广泛存在其他中药(如羌活、白芷、蛇床子、补骨脂等)中，研究表明，香豆素类化合物具有多方面生物学活性，如抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、抗菌等。另有研究证明，一些香豆素类化合物也具有保肝活性，包括蛇床子素、8-甲氧基补骨脂素还发现明党参根皮中5种呋喃香豆素类化合 物具有抑制肝癌细胞增殖活性，以及欧前胡 素和异欧前胡素对肝微粒体细胞色素P450酶活性有抑制活性。

然而，迄今为止，白花前胡丁素对抗药物性肝损伤的药理作用仍未见报道。有试验表明在肺损伤小鼠实验模型中，白花前胡丁素能显著抑制活性中性粒细胞的浸润，并减少支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和白细胞介素-6 (IL-6) 的水平，从而表现出其应用在肺损伤治疗中的可能性。

应用^[3][2]

1.白花前胡丁素在制备药物性肝损伤保护药物中的应用。

现代医学并无治疗肝损伤的特异性药物，多采用休息、调节饮食、补充维生素和对 症治疗(选择抗病毒药物、免疫调节药物、保肝降酶药物)，严重者需被迫终止用药，以免加 重肝损伤。当前应用中草药及其制剂治疗肝脏疾病在我国已相当普遍，现代药理研究表明 很多中药(包括复方、单味药材及单体成分)均能有效治疗或改善肝损伤疾病，且中药则因 保肝疗效确切，毒副作用小，多成分、多靶点作用而日逐渐受到广泛关注。

有实验通过考察对CCl4损伤的小鼠血清中ALT、AST含量，肝脏形态学，肝脏 中肝指数、MDA、SOD和谷胱甘肽(GSH)的影响，以及对肝细胞线粒体中MDA、ATP酶活性和膜电 位的影响，首次发现白花前胡丁素具有抗药物性肝损伤作用。

2. 白花前胡丁素对羧酸酯酶的抑制作用。

羧酸酯酶 (carboxylesterase，CES) 是一种重要的Ⅰ相代谢酶，与多种药物、前体药物、环境毒物及内源性物质的解毒和代谢有关，能有效催化羧酸酯类、氨甲酸酯类、酰胺类和硫酯类等物质的水解。羧酸酯酶主要包括羧酸酯酶1 (carboxylesterase 1，CES1) 和羧酸酯酶2 (carboxylesterase 2，CES2)，在组织分布及底物特异性方面存在着较大的差异。

CES1 主要在肝脏、单核巨噬细胞和肺上皮细胞表达，在肠道表达极低，偏向于水解含有较小乙醇基和较大乙酰基的底物，如胆固醇、脂肪酸、可卡因和氯吡格雷等； CES2 主要在肠道表达，但在肝脏也有表达，偏向于水解含有较大乙醇基和较小乙酰基的底物，如阿司匹林、普鲁卡因和伊立替康。因此，对羧

酸酯酶的抑制作用将影响多种内源性物质以及药物在体内的代谢过程，从而引起内源性代谢障碍以及药物−药物相互作用。羧酸酯酶参与白花前胡素在体内的代谢过程，白花前胡素经Ⅰ相代谢由羧酸酯酶水解生成代谢产物。

研究表明，白花前胡素对人体重要的Ⅱ相代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronyltransferase，UGT) 有一定的抑制作用，但对Ⅰ相代谢酶的抑制作用尚不清楚。有研究通过体外人肝微粒体孵育体系，检测白花前胡丙素、丁素及E 素对人体重要的Ⅰ相代谢酶—羧酸酯酶1 和羧酸酯酶2活性的抑制作用，同时进行抑制动力学评价和体外−体内外推。

结果显示，100 μmol·L−1 白花前胡丁素对羧酸酯酶1 有很强的抑制作用，抑制率达到81.7%。白花前胡丁素对羧酸酯酶1 抑制作用类型为非竞争性抑制，抑制动力学参数 (Ki) 为122.2 μmol·L−1，提示白花前胡丁素可能影响在体内对羧酸酯酶1 产生影响，从而引发内源性代谢障碍或药物−药物相互作用。0.5、1、5、10、20、40、60、80 和100 μmol·L−1 的白花前胡丁素对羧酸酯酶1 活性的抑制分别为15.2%、14.1%、34.7%、42.2%、53.2%、61.2%、72.8%、73.1% 和80.9%。IC50 约为20 μmol·L−1。

制备^[1]

采用95%乙醇进行提取，先用D101树脂洗脱然后用硅胶柱和ODS 色谱进行纯化或加水沉淀后，沉淀物分别通过氧化铅桂层析和HPLC 分离得化合物，产量上比较，前者的效果更好。

要参考资料

[1] 薛俊超. 白花前胡化学成分及相关药理作用的研究进展[J]. 海峡药学, 2012, 24(2): 34-38.

[2] CN201711269449.8 白花前胡丁素在制备药物性肝损伤保护药物中的应用

[3] 白花前胡丙素、丁素、E 素对羧酸酯酶的抑制作用