吡啶-2,6-二甲酸的应用示例

发布日期:2020/10/24 7:56:57

背景及概述^[1]

吡啶-2,6-二甲酸是一种重要的医药合成中间体，用途十分广泛。可以用来合成2,6-二乙酰基吡啶、2,6-二氨基-4-氯吡啶、（6-甲氧基甲酰氨基-4- 氯吡啶-2-基）氨基甲酸甲酯、6-氨基甲基吡啶-2-甲酸、4-氯吡啶-2,6-二碳酰肼、4-氯吡啶-2,6-二羧酸甲酯、6-氨基乙基吡啶-2-碳酰肼、吡啶-2.6-二羧酸二甲酯、6-氯甲基吡啶-3-甲酸乙酯、6-羟甲基吡啶-2-甲酸乙酯、4-氯吡啶-2,6-二羧酸、2,6-吡啶二甲酰氯、N--甲基--吡啶--2,6--二甲酸二甲酯吡定盐，再进一步合成金属配体化合物、功能材料类、医药中间体等。

制备^[1]

工业上一般通过对2,6-二甲基吡啶进行氧化来制备：1、采用化学计量的强氧化剂，包括高锰酸钾、重铬酸钾、硝酸等，但是这些方法会产生大量严重污染环境的废水，并且这些氧化剂氧化能力强，容易导致过氧化，产品不易分离。2、采用气相催化氧化，但是需要高温、高压反应，存在设备投资大、技术难度高、能耗大等缺点。因此，开发一种环境友好、反应条件温和、转化率高的绿色氧化工艺，具有明显的经济效益和社会效益。

国内外科学家们进行了很多尝试。如在文献“Synthetic Communications，22（18），26941-6；1992”中，采用叔丁醇钾和氧气来代替高锰酸钾，反应中还要用到18-冠醚-6做相转移催化剂，以及乙二醇二甲醚做溶剂。在日本专利“Jpn.Kokai Tokkyo Koho,11343283,14 Dec1999”中，在有些催化剂存在的情况下用臭氧来氧化2，-二甲基吡啶，从而制备吡啶-2,6-二甲酸。但是这些报道的方法都存在工艺难度大、催化剂价格高、转化率低以及选择性差等缺点，不适合工业生产。液相催化氧化是近年来发展的一种新技术，采用新的催化剂可降低反应温度及压力，可在常温至100℃、常压下进行氧化反应，大幅度节省了设备投资成本以及提高了能源利用率，降低了能耗以及废水废气的排放，是一种环境友好的技术。目前国内外关于液相催化氧化研究主要集中在苯环上甲基的氧化以及醇、醛的氧化等，对杂环上甲基的氧化未见报道。

CN201310472482.6提供一种污染低、能耗小、对环境友好的采用液相催化氧化制备吡啶-2,6-二甲酸的方法。本发明的整体技术方案是：采用液相催化氧化制备吡啶-2,6-二甲酸的方法，包括如下工艺步骤：A、以含氧气体为氧化剂，以金属卟啉类化合物为催化剂，以水作为溶剂，在引发剂作用下催化氧化2,6-二甲基吡啶制成；所述金属卟啉类化合物选自 Co（OTHPHA）₂、MnTPP、CoTPPCl、CuTPP、ZnTPP中的一种；B、将步骤A中的反应液过滤，滤液滴加氢氧化钠溶液，静置分层，分液，下层水层用盐酸酸化后析出沉淀，过滤得滤饼，将滤饼干燥得吡啶-2,6-二甲酸。具体实施例如下：

向1000ml带温度计的三颈烧瓶中投入水500ml，引发剂过硫酸铵2.0g，催化剂CuTPP1.0g，原料2,6-二甲基吡啶100g，开搅拌，通入空气（直至反应结束），加热升温至80℃，控温80℃，反应3h后，HPLC检测，转化率：98.0%，停止通空气，过滤回收催化剂，向滤液中滴加入质量百分比浓度为15%的氢氧化钠溶液调pH至9，静置分层，分液，下层水层用质量百分比浓度为15%的盐酸酸化，调pH至5，析出沉淀，过滤，滤饼室温减压干燥，得产品150.3g。摩尔收率：96.4%。经HPLC检测，产品纯度为99.84%。

应用^[2]

为了抵抗细菌耐药性，临床上常采用抑制剂与抗生素联用的复合疗法，通过抑制剂抑制β-内酰胺酶活性以恢复细菌对抗生素的敏感性。例如抑制剂克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等，因其可以抑制丝氨酸-β-内酰胺酶活性，已广泛用于临床抗感染治疗。但是此类抑制剂对以锌离子为活性中心的NDM-1不具有抑制作用，故开发临床可用的NDM-1抑制剂具有重要的临床价值。目前研究表明，一些含有巯基和羧酸的化合物可以有效抑制体外NDM-1 酶的活性，但对于细胞水平的NDM-1效果不明显，限制了其在临床上的应用和发展。

CN201810152383.2提供小分子羧酸类化合物吡啶-2,6-二甲酸在制备NDM-1酶抑制剂中的用途，吡啶-2,6-二甲酸可有效抑制NDM-1的活性，从而保护β-内酰胺类抗生素不被水解，进一步可采用该抑制剂与抗生素联用的复合疗法杀菌，提高抗生素敏感性。CN201810152383.2以吡啶-2,6-二甲酸作为NDM-1酶抑制剂，保护β-内酰胺类抗生素不被NDM- 1酶水解，所述β-内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类或单环β-内酰胺类抗生素，优选碳青霉烯类的亚胺培南。本发明所述的吡啶-2,6-二甲酸可以作为开发临床可用NDM-1抑制剂的先导化合物。

本发明从一系列小分子羧酸类化合物中筛选出有效抑制NDM-1活性的吡啶-2,6- 二甲酸，通过测试该化合物对纯化NDM-1酶的IC50值验证其可以有效抑制NDM-1酶的活性，最后检测其与亚胺培南联用对临床NDM-1耐药菌的抑制效果以验证两种化合物在提高临床耐药菌对亚胺培南敏感性方面的疗效。本发明的积极效果：发明人发现吡啶-2,6-二甲酸可以有效地减小和消除NDM-1对抗生素的水解和破坏，从而保护抗生素的杀菌作用，为研制临床可用抑制剂提供了前导化合物，有助于耐药细菌感染的治疗。图4为吡啶-2,6-二甲酸作用下，NDM-1剩余活性分数对抑制剂浓度的曲线图。