1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯的制备

背景及概述

吡咯并吡啶骨架按照吡咯和吡啶组合形式的不同，可分为吡咯并［3，2－b］吡啶、吡咯并［3，4－b］吡啶、吡咯并［2，3－b］吡啶等 6 种不同的结构。该类衍生物存在于多种生物碱中，可用作 LRRK2 抑制剂、MPS1 抑制剂、JAK1 抑制剂、Met 激酶抑制剂等。该骨架的构建得到了化学工作者的持续研究。吡咯并［3，2－b］吡啶衍生物具有多样的药理活性，但现有的合成方法存在时间长、金属催化、后处理不便等缺点。因此，探寻构建该骨架的合成新法势在必行。1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯英文名称：ethyl 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylate，CAS号：800401-64-3，分子式：C10H10N2O2，分子量：190.199。1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯是有机合成中的重要原料，其衍生物为糖原磷酸化酶抑制剂，可用于预防或治疗糖尿病、高血压、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、动脉粥样硬化或组织缺血，并可用作心脏保护剂。

制备

采用 2-甲基-3-硝基吡啶和价格低廉的甲醇钠为原料，经Williamson合成法，制得 2-甲基-3-硝基吡啶，同样采用Reissert合成法制得化合物，最后得终产物1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯。在缩合反应中，将乙醚改用甲基叔丁基醚，提高了反应的安全性；环合反应中采用氢气-钯碳还原，副产物较少，后处理简单，不需用柱色谱纯化，可实现工业化生产[1]。也可以 α，β － 环氧酮类化合物和吡咯酮为原料，在叔丁醇锂促进下反应，高区域选择性和高立体选择性地构建了吡咯并［3，2－b］吡啶骨架。

图1 1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯的合成反应式

实验操作：

3-（3-硝基吡啶-2-基 ）-2-氧代丙酸乙酯的合成

在装有干燥管的 500mL三颈瓶中，加入含乙醇钾的乙醇溶液、无水叔丁基甲醚，于机械搅拌下，加入草酸二乙酯，然后加入 2-甲基-3-硝基吡啶的无水叔丁基甲醚溶液。室温反应过夜，抽滤，滤饼用叔丁基甲醚洗 3次。 将滤饼倾入250mL水中搅拌5分钟，用冰醋酸调 pH值至4。抽滤，滤饼用水洗3次，每次20mL。烘干，得黄色固体。不经纯化，直接用于下步反应。

1H-吡咯并 ［3，2-ｂ］吡啶-2-甲酸乙酯的合成

在 500mL的高压反应釜中加入无水乙醇150mL、质量分数为10％钯炭、3-（3-硝基吡啶-2-基 ）-2-氧代丙酸乙酯，将反应釜用氢气置换 3次后加氢气 12ＭＰａ室温搅拌反应过夜。 反应液抽滤，滤饼用乙醇洗3次，每次 20mL，浓缩乙醇溶液，残余物用体积分数为 95％的乙醇重结晶，烘干，得白色固体1H-吡咯并 ［3，2-ｂ］吡啶-2-甲酸乙酯。

结果与讨论

关于1H-吡咯并 ［3，2-ｂ］吡啶-2-甲酸乙酯的合成，文献以 2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶为原料，经甲基化制得 2-甲基-6-甲氧基-3-硝基吡啶，再采用Reissert合成法，通过 2步反应制得1Ｈ-吡咯并 ［3‚2-ｂ］吡啶-2-甲酸乙酯，在此反应中，需使用价格较贵的四 （三苯基膦 ）钯和三甲基环硼氧烷；第二步反应中采用乙醚为溶剂，易燃易爆；第三步反应中采用饱和氯化铵水溶液和铁粉进行还原，副产物铁泥后处理比较困难，且所得产物需用柱色谱纯化，因此该方法不适于工业化生产。本文在缩合反应中，将乙醚改用甲基叔丁基醚，提高了反应的安全性；环合反应中采用氢气-钯碳还原，副产物较少，后处理简单，不需用柱色谱纯化，可实现工业化生产。

参考文献

[1] WO2004104001 [P]．2004-02-12．