4-氨基-4'-硝基二苯硫醚的制备方法

背景及概述^[1]

4-氨基-4'-硝基二苯硫醚可用于制备4-4′-二氨基二苯砜。又称为氨苯砜(DDS)的4-4′-二氨基二苯砜是一种被广泛使用的化学个体，它既可用作环氧树脂固化中的硬化剂也可用作治疗人或动物细菌感染的治疗剂，自1963年起被食品与药品管理局批准为抗生素。关于其在人类医学中的用途，氨苯砜事实上是一种用于麻风病治疗初期的有效的抗生素后来也用作疱疹样皮炎的抑制剂。近来氨苯砜已用作预防卡氏肺囊虫肺炎(PCP)的有效的抗生素，PCP是HIV感染中的一种机会性疾病，通常诊断于病症严重时，常发生于女性似乎是女性中或第二位AIDS相关疾病。因此在这种抗菌药上的治疗兴趣已重新兴起和增加。

制备^[1]

4-氨基-苯硫酚(1.00Kg，7.99摩尔)溶液在氮气下溶解于甲苯(2升)中并且在机械搅拌下缓慢加入含有4-1-氯-4-硝基苯(1.32Kg；8.38摩尔)、甲苯(2升)、30％氢氧化钠(1.17Kg；8.78摩尔)和四丁基硫酸氢铵(68g；0.2摩尔)的混合物的反应器中。在加入过程中反应温度保持在大约85℃；然后混合物在相同温度下保持大约2小时。将甲苯加入混合物然后在大约85℃下相分离。然后有机相用稀硫酸冲洗，有机相在真空下浓缩至大约4升并且冷却。然后在真空下于60℃通过过滤分离，冲洗并且干燥结晶产物。获得1.87Kg纯4-氨基-4'-硝基二苯硫醚(收率95％；纯度99％)。

应用^[1]

4-氨基-4'-硝基二苯硫醚制备氨苯砜(DDS)的方法如下：

步骤1：N-[4-(4硝基-苯基硫烷基)-苯基]乙酰胺的制备

充满氮气的反应瓶中加入乙酸(4升)和4-氨基-4'-硝基二苯硫醚(1kg；4.06摩尔)。混合物加热至50-55℃，然后在1小时内加入酸酐(0.46Kg；4.47摩尔)。加入乙酸(3升)且混合物在强力机械搅拌下加热至85℃。首先加入钨酸钠(13.4g；0.041摩尔)水(50ml)溶液随后马上在保持温度大约在85℃下在大约2小时内加入35％过氧化氢(0.83Kg；8.53摩尔)溶液。加入后混合物在85℃保持2小时。真空下在70-80℃蒸馏溶剂浓缩反应混合物获得残余物(大约2Kg)搅拌下加入21％HCl(10升)并且搅拌下加热混合物至回流。1小时后，大气压下开始蒸馏出大约7升溶剂(收率95％，纯度97％)。

步骤2：N-[4-(4硝基-苯磺酰基)-苯基]乙酰胺的制备

250ml三颈圆底烧瓶中加入甲醇(70ml)、N-[4-(硝基-苯基硫烷基)-苯基]乙酰胺(10g)、草酸(5.1g)和二水合钨酸钠(0.26g)。混合物加热至50℃，然后加入35％过氧化氢(9ml)。加入完成后混合物在50-55℃保持5小时。用30％氨(10ml)处理混合物并且用水(140ml)稀释，然后冷却。产物在室温经过滤分离(收率83％；TLC检测纯度＞90％)。

步骤3：氨苯砜的制备

在一个氢化容器中加入4-(4’-硝基-苯磺酰基)-苯胺(380g；1.36摩尔)、水(220ml)、甲醇(910ml)和甲磺酸(187kg；1.95摩尔)。然后在氮气下加入在木炭(14.4g；0.0067摩尔)上含有5％的钯。惰性处理后，混合物在强力搅拌下加氢至4bar然后加热至50℃。混合物在上述条件下保持至少4小时。反应结束后用氮气清洗反应器数次并且滤出催化剂。滤器用甲醇(25ml)和水(200ml)冲洗并且溶液在真空下在低于50℃浓缩以去除有机溶剂。最后混合物用15％氨在50℃中和然后冷却，产物经过滤分离。干燥后，获得315g粗产物。产物从异丙醇(1000ml)和水(700ml)中结晶出来得到302g纯产物(收率80％；纯度＞90％)。

氨苯砜的物理化学性质：熔点175-181℃，1HNMR(DMSO-d6)δ(300MHz)：5.9(4H；bs；4，4’-NH2)，6.4(4H；d；J＝9Hz；3，5和3’，5’-H)，7.5(4H；d；J＝9Hz；2，6和2’，6’-H)13CNMR(DMSO-d6)δ(75MHz)：113.70(3，5和3’，5’-C)，128.99(4，4’-C)，129.41(2，6和2’，6’-C)，153.59(6-C)

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN200480043546.X4-4’-二氨基二苯砜的合成方法