5-氟噻唑-2-胺盐酸盐的制备

背景及概述

噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环，其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景，显示出巨大的开发价值，受到广泛关注。在医药领域，噻唑类化合物在抗菌、抗癌、抗病毒、消炎镇痛、降血糖、抗癫痫、抗疟、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出独特的优势和巨大的发展潜力必将鼓励更多的工作研发噻唑类化合物在整个医药领域的可能应用，广谱、高效、低毒的噻唑类药物将更受关注。含有2-氨基噻唑结构的葡萄糖激酶激活剂，是治疗Ⅱ型糖尿病的潜在药物，逐渐引起人们的重视。目前已证实在2-氨基噻唑环5位引入F原子可有效阻止这类化合物在体内氧化开环，降低其毒性。氨基噻唑分支中的 2-氨基噻唑衍生物可用 Hantzsch 法一步合成，大量该类化合物得以合成并从中筛选出许多高活性的农药和医药品种。5-氟噻唑-2-胺盐酸盐英文名称：5-Fluorothiazol-2-amine hydrochloride，中文别名：2-氨基5-氟噻唑盐酸盐，CAS号：745053-64-9，分子式：C3H4ClFN2S，分子量：154.594，

制备

本文以2-氨基噻唑(1)为起始原料，采用氨基保护、溴代、氟代、脱保护成盐反应合成了制备葡萄糖激酶激活剂的重要中间体2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐[1]。其合成反应式如下图：

图1 2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐合成反应式

实验操作：

(1)2-(叔丁氧甲酰氨基)-噻唑(2)的合成

在圆底烧瓶中依次加入2-氨基噻唑的四氢呋喃(10 mL)溶液，二碳酸二叔丁酯，三乙胺和二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌下于室温反应6 h。加二氯乙烷10 mL，用盐酸水溶液调至中性，用二氯乙烷(3×5 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，残余物用正已烷重结晶得白色晶体2-(叔丁氧甲酰氨基)-噻唑，收率88％。

(2)2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑(3)的合成

在圆底烧瓶中加入2-(叔丁氧甲酰氨基)-噻唑的二氯甲烷(15 mL)溶液，冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加溴素的二氯甲烷溶液，滴毕。于室温反应3 h。加乙酸乙酯10 mL，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，剩余物经柱色谱[洗脱剂A：y(石油醚)：y(乙酸乙酯)=5：1]分离得白色固体2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑，收率85％。

(3)2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑(4)的合成

在三口烧瓶中加入2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑的四氢呋喃(30mL)溶液，搅拌下于-78℃低温槽中冷却30min；缓慢滴加丁基锂的正己烷溶液，滴毕，反应1小时；滴加N-氟苯磺酰胺的四氢呋喃(15 mL)溶液，反应2 h。加乙酸乙酯10 mL，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，剩余物经柱色谱(洗脱剂A)分离得白色固体2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑，收率76％。

(4) 2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐的合成

圆底烧瓶中加入上述2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑、异丙醇溶液，在异丙醇(10 mL)中缓慢通入盐酸气体，冷却至0℃析出淡黄色固体，抽滤，滤饼用乙醚洗涤3次，用乙醇重结晶得白色固体2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐。

结果与讨论

2-氨基噻唑的直接溴代反应

我们曾尝试在2-氨基噻唑的氨基没有保护的情况下直接进行溴代反应合成2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑，收率只有20％。该方法的缺点：(I)乙酸作溶剂后处理较复杂且损失收率；(2)在滴加Br2的乙酸溶液时有部分固体析出粘于壁上，使反应不彻底；(3)反应收率过低。故不采用此路线。

溶剂对合成2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑的影响

反应条件同上，考察了溶剂对合成2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑的影响，结果可以看出，用二氯甲烷作溶剂时收率最高(85％)；乙酸作溶剂不但后处理繁琐，且收率较低(22％)；三氯甲烷作溶剂，毒性较高，收率中等(54％)。所以，合成2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑应选二氯甲烷作溶剂。

反应物摩比对合成2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑的影响

该步反应运用正丁基锂脱溴再氟代，反应条件必须控制在严格无水无氧。反应条件同上，考察了反应物摩比r[r=n(2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑)：n(2-氨基噻唑)]对合成2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑的影响。结果可见，当r=1：1时，有脱溴副产物产生，故产率偏低；当r=1：1.4时，收率提高到76％；再增加2-氨基噻唑用量收率升高幅度不大，故选择r=1：1.4。

结论

噻唑类化合物在医药、农药、材料、生物染色剂和离子受体等多个领域具有广泛的潜在应用，且已取得许多杰出的研究成果，成为非常活跃的研究领域之一，随着噻唑类化合物相关研究工作的深入和诸如计算机模拟技术改进、酶和受体作用靶点数据库的健全等现代技术手段的发展，对噻唑类化合物的应用研发必将更加广泛.设计优化了一种新的、可靠的合成路线，用于制备2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐，收率较高，且操作简便安全，更适合工业化生产。

参考文献

[1] Briner, Paul H.; Fyfe, Matthew C. T.; Martin, Pierre; Murray, P. John; Naud, Frederic; Procter, Martin J. Organic Process Research and Development, 2006 , vol. 10, # 2 p. 346 - 348