石胆酸的药理作用及其应用

背景^[3]

石胆酸是一种次级胆汁酸，别名又叫胆石酸、3Α-羥膽烷酸、石膽酸、3Α-烷酸、石酸、3-羟基胆基酸、石胆甾酸，存在于高等脊椎动物胆汁中。 其分子结构中既含有亲水基团，又含有疏水基团，故胆汁酸的立体构型具有亲水性和疏水性两个性质，因此使胆汁酸具有很强的界面活性。经查阅文献发现石胆酸具有较多的药理活性，如：抑制肿瘤生长、选择性杀死乳腺癌癌细胞、选择性抑制哺乳类DNA聚合酶的活性等。

产生机理^[3]

胆汁的成分复杂，包括无机成分（水、钠、钾、钙和碳酸氢盐等）和有机成分（胆汁酸、胆色素、脂肪酸、胆固醇、卵磷脂和少量蛋白质等）。胆汁酸(bile acid)是胆汁的重要组成成分，在脂肪代谢中扮演主要的角色。人体中常见的胆汁酸有七种：胆酸(cholic acid)、鹅脱氧胆酸 (chenodeoxycholic acid)、甘氨胆酸 (glycocholic acid)、牛黄胆酸(taurocholate acid)、石胆酸(litho chalic acid)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)和熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)。

胆汁酸从结构上划分，可分为两大类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸(cholic acid)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid)、和石胆酸(litho chalic acid)；另一类为结合型胆汁酸，是由以上游离胆汁酸结合甘氨酸或牛磺酸而 形 成 ， 主要包括甘氨胆酸 (glycocholic acid) 、 甘氨鹅脱氧胆酸（glycochenodeoxycholate acid ）、牛磺胆酸 (taurocholate acid) 及牛鹅脱氧胆酸(taurochenodeoxycholate acid)等。

药物作用^[1][2]

经研究发现石胆酸可以杀伤胶质瘤细胞，对正常神经细胞无害，具体作用原理：低浓度的石胆酸（LCA）可以使 BE(2)-m17 和 SK-n-MCIXC 细胞对过氧化氢诱发的细胞衰亡变得敏感，一定浓度的 LCA 使人神经元细胞的原始培养物对此类型的细胞死亡具有了一定的抵御能力。 LCA 不仅可以通过触发线粒体外膜透化作用和引发剂CASPASE-9 的 活 化 所 驱 动 的 内 在 衰 亡 细 胞 死 亡 的 路 径 实 现 对 BE(2)-m17 和SK-n-MCIXC 细胞的杀灭，还可以通过涉及引发剂 CASPASE-8 活化作用的细胞衰亡的外在路径来实现。 这些内在和外在的肿瘤细胞衰亡路途径我们可以用细胞凋亡级联反应进行解读。

以酶病理组织化学方法结合胆汁生化分析 ,研究了石胆酸(LCA )诱发豚鼠胆囊炎和胆结石的形成过程，肝胆系统内源性β-葡萄糖苷酸酶(β-GCD) ､酸性粘多糖及多种胆汁成分的变化｡ 结果表明,LC A 能造成肝损伤,引起豚鼠增生性胆囊炎病变；肝和胆囊中内源性β-GCD活性明显升高；胆汁β-GCD含量显著升高，且与UCB /TB比值显著正相关｡

应用^[4][5]

利用石胆酸合成石胆酸腺苷

腺苷衍生物是由天然腺苷经过化学方法对糖基取代或修饰的一类化合物，具有抗癌、抗病毒、抗肿瘤，镇静、催眠等生理活性。 甾体化合物石胆酸是一种次级胆汁酸，具有抑制肿瘤生长，杀死癌细胞等生理活性。以石胆酸为原料，来合成具有生物活性的小分子抑制剂石胆酸腺苷，其合成路线如图所示：

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠中、晚期特有的并发症，临床上以皮肤瘙痒、高血清转氨酶、高胆汁酸为表现的可逆性胆汁淤积并于产后迅速消失为特征。ICP可引起母体不适，但最重要的是给胎儿带来危害，易发生早产、急性胎儿窘迫、低出生体重儿，甚至胎儿猝死等…。造成胎儿不良结局的病因及机制目前尚未明确，但普遍认为高浓度胆汁酸的毒性作用是导致围生儿并发症的原因之一，且将总胆汁酸(TBA)浓度作为最常用的ICP诊断及治疗后监测指标。Lucangioli等最近报道，阿根廷ICP孕妇胆汁酸谱中石胆酸(LCA)升高水平较其他胆酸显著，故LcA对ICP的诊断及病情监测更有意义。

参考文献

[1] MIZUSHINA Y, KASAI N, MIURA K, et al. Structural relationship lithocholic acid derivatives building to the N -terminal 8 - kDa Domain of DNA polymerase beta [ J].Biochemistry,2004, 43(33):10669 - 10677.

[2] GOLDBERG A A,BEACH A,DAVIES G F,et al. lithocholic bileacid selectively kills neuroblastoma cells,while sparing normal neuronal cells[J]. Oncotarget,2011,2(10):761 -782.

[3] 徐蒙蒙,胡越高,陈峰等. 石胆酸腺苷的合成研究[ J]. 山东化工,2018(47):1-6.

[4] Kioi M, Vogel H, Schultz G, Hoffman RM, Harsh GR, Brown JM. Inhibition of vasculogenesis, but not angiogenesis, prevents the recurrence of glioblastoma after irradiation in mice[J]. Journal of Clinical Investigation. 2010;120(3):694-705.

[5] De Castro Ribeiro M, Barbosa Coutinho LM, Hilbig A. The role of apoptosis, cell proliferation index, bcl-2, and p53 in glioblastoma prognosis[J]. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2004;62(2 A):262-270.